Projekt 30816/01

Förderinitiative Nachhaltige Pharmazie: Prozessanalytische Technologie für die Hormon-Granulierung

Projektträger

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf
Telefon: 02 11/81-1 06 78

Zielsetzung und Anlass des Vorhabens

Hormonhaltige Arzneimittel stellen besondere Anforderungen an die Entwicklung und Produktion in der pharmazeutischen Industrie dar. Üblicherweise ist wegen der niedrigen Dosierung der Arzneistoffe eine Feuchtgranulation notwendig. Die Produktfeuchte ist dabei eine kritische Produkteigenschaft, weil viele Hormone feuchtigkeitsempfindlich sind und die erfolgreiche Weiterverarbeitung der Granulate, z. B. zu Tabletten, vom Feuchtegehalt abhängig ist. Ziel des Projektes war es, durch die Entwicklung und die Verwendung innovativer Sensoren mit Mikrowellenresonanztechnologie Trocknungszeiten und Energieverbrauch signifikant zu verringern sowie durch kontinuierliches Prozess-Monitoring hormonhaltige Abfälle und Emissionen zu reduzieren.


Darstellung der Arbeitsschritte und der angewandten MethodenIm Rahmen des geplanten Vorhabens sollten prozessanalytische Technologien (PAT) eingesetzt werden, um die produktionsbegleitende Kontrolle der kritischen Produkteigenschaften (Feuchte, Pulverdichte) und der kritischen Prozessparameter (z. B. Sprührate, Temperatur, Trocknungszeit) zu ermöglichen. Dazu wurde die Mikrowellenresonanztechnologie eingesetzt. Der Granulationsverlauf konnte in Echtzeit kontrolliert und die Trocknungszeit auf ca. 30 % reduziert werden. Während bisher nur Granulatfeuchten von weniger als 10 % zuverlässig bestimmt werden konnten, wurde der existierende Sensor während des Projektes zu innovativen Prototypen weiterentwickelt, die Produktfeuchten bis zu mindestens 20 % zuverlässig bestimmen und so die Anwendung der Technologie auf den gesamten Verlauf einer Wirbelschichtgranulation erweitern. Hierzu wurden zwei Typen von Granulatoren mit den Mikrowellensensoren ausgerüstet (Labor-Wirbelschichtgranulator der Fa. Glatt mit Top-Spray-Vorrichtung beim Projektpartner Pharbil und Pilot-Granulator mit Bottom-Tangential-Spray-Technologie der Fa. Bohle). Bei beiden wurden neue analytische Auswertemethoden genutzt und für die jeweiligen Geräte adaptiert.


Ergebnisse und Diskussion

Im vorliegenden Projekt wurden Mikrowellenresonanz-Sensoren (Sensoren der 3. Generation) entwickelt, die auf einem grundsätzlichen neuen Aufbauprinzip beruhen. Aus den Erfahrungen mit den Sensoren der 1. und 2. Generation wurden Schlüsse gezogen, die zu zuverlässig über den kompletten in Wirbelschichtgranulationen auftretenden Feuchtebereich messenden Sensoren geführt haben.

Ein experimenteller Prototyp mit einer neuartigen Elektronik, die auf frei programmierbaren elektronischen Bauteilen (FPGAs) basiert und fast vollständig digital arbeitet, wurde an der CAU entwickelt. Parallel zu den Prototypen wurden autark arbeitende elektronische Bauteile hergestellt, um Endverbrauchergerechte Sensoren herzustellen. Um den Einbau in die verschiedenen Granulatoren zu ermöglichen, wurden Prototypen mit unterschiedlichen Abmessungen der Sensorköpfe realisiert. Um während off-line und in-line Messungen die Aufnahme von Rohdaten zu ermöglichen, wurden die gebauten Sensor-Prototypen vorerst mit Matlab®-Skripten bedient. Dadurch konnten sowohl weitere Auswertungen erfolgen als auch eine weitere Optimierung der Software anhand von Feedback des Bedieners aus off- und in-line Messungen erfolgen. Vom Projektpartner Döscher Microwave Systems wurde parallel weitere Hardware und eine vollständig neue Sensoroberfläche entwickelt.

Bei PHARBIL wurde eine Analyse des kumulativen Energieaufwands (KEA) bei der Großproduktion von hormonhaltigen Filmtabletten vorgenommen. In der KEA zeigte sich, dass innerhalb der gewählten Bilanzgrenzen der Granulierschritt den energieintensivsten Schritt in der Bulkproduktion der Filmtabletten darstellt. Somit sind Maßnahmen zur Energieeinsparung in der Granulation während der Hormonproduktion besonders vielversprechend. Das zu Grunde liegende Konzept, mit Hilfe von Mikrowellenresonanz-Sensoren den Granulierprozess umfassend abzubilden und insbesondere den Trocknungsschritt unter kontinuierlicher Überwachung auf das Notwendige zu beschränken, schien daher am besten geeignet, zukünftig Energieeinsparungen in der Produktion hormonhaltiger Tabletten zu erzielen. Weitere Energieeinsparungen sind denkbar, wenn die Produktionsprozesse bereits in der pharmazeutischen Entwicklung durch Einsatz entsprechender Sensoren optimiert und anschließend in der Großproduktion implementiert würden.

In den beiden Wirbelschicht-Geräten der Firmen Glatt und Bohle wurden die Sensoren mit dem innovativen Messprinzip eingebaut. Dazu mussten z. T. die Abmessungen geringfügig verändert werden. In beiden Fällen konnten die Produktfeuchten während des gesamten Prozesses zuverlässig und in Übereinstimmung mit Feuchtemessungen in den gezogenen Stichproben korreliert werden. Es konnte ferner gezeigt werden, dass auch geringe Abweichungen vom Produktionsprozess sofort von den Sensoren detektiert werden, wie z. B. ein Verstopfen von Düsen durch die Granulierflüssigkeit und ein fehlender Granulatstrom an der Behälterfläche. Dadurch können in der Zukunft Fehlchargen vermieden werden. Durch die Verwendung gleichartiger Sensoren in unterschiedlichen Produktionsmaßstäben kann auch das Scale-up von Granulationsprozessen, selbst in Granulatoren unterschiedlicher Bauart, anhand der in-line Prozessanalytik mittels mehrfrequenter Mikrowellenresonanzsensoren potenziell anhand der Produktfeuchte durchgeführt werden. Hierdurch könnte die Anzahl von Chargen für den Scale-up-Prozess deutlich reduziert werden. Untersuchungen zum Beleg dieser Hypothese werden derzeit und in der Zukunft durchgeführt.



Öffentlichkeitsarbeit und Präsentation

Die während der Projektlaufzeit des vorliegenden Projektes erzielten Ergebnisse wurden in Fachzeitschriften veröffentlicht und auf diversen Fachkongressen vorgestellt. Diese sind in der nachfolgenden Übersicht aufgelistet und können im Anhang eingesehen werden.

Wissenschaftliche Veröffentlichungen:
J. Peters, W. Taute, K. Bartscher, C. Döscher, M. Höft, R. Knöchel, J. Breitkreutz.
„Design, development and method validation of a novel multi-resonance microwave sensor for moisture measurement“, Anal. Chim. Acta 961 (2017) 119-127

J. Peters, K. Bartscher, C. Döscher, W.Taute, M. Höft, R. Knöchel, J. Breitkreutz.
„In-line moisture monitoring in fluidized bed granulation using a novel multi-resonance microwave sensor“, Talanta 170 (2017) 369-376

J. Peters, W. Taute, C. Döscher, R. Meier, M. Höft, R. Knöchel, J. Breitkreutz.
“From laboratory- to pilot-scale: moisture monitoring in fluidized bed granulation by a novel microwave sensor using multivariate calibration approaches”, Eur. J. Pharm. Sci. (eingereicht)

Vortrag:
J. Peters, K. Bartscher, C. Döscher, W. Taute, P. Harbaum, H. Rehbaum, R. Knöchel, J. Breitkreutz.
„From laboratory to pilot scale: Use of microwave resonance technology for inline moisture monitoring in fluid bed granulation“
EuPAT 8, 8th pan-European QbD and PAT Science Conference in Cork, Irland, 03.-04.10.2016.

Posterpräsentationen:
J. Peters, B. Kollar, C. Kindermann, K. Bartscher, C. Döscher, J. Breitkreutz
„Novel inline moisture measurement in fluid-bed granulation for energy, material and time savings“
9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology“ in Lissabon, Portugal, 31.03.-03.04.2014.

J. Peters, K. Bartscher, C. Döscher, W. Taute, M. Höft, R. Knöchel, J. Breitkreutz
„Use of a novel multi-frequency microwave sensor for inline moisture monitoring in fluid-bed granulation“
AAPS Annual Meeting and Exposition in Orlando, USA, 25.-29.10.2015.

J. Peters, K. Bartscher, W. Taute, C. Döscher, M. Höft, R. Knöchel, J. Breitkreutz
„A novel PAT-tool in fluid bed granulation: moisture monitoring by a multi-frequency microwave sensor“
10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology in Glasgow, Schottland, 04.-07.04.2016.

J. Peters, K. Bartscher, C. Döscher, W. Taute, P. Harbaum, H. Rehbaum, R. Knöchel, J. Breitkreutz.
„From laboratory to pilot scale: Use of microwave resonance technology for inline moisture monitoring in fluid bed granulation“
EuPAT 8, 8th pan-European QbD and PAT Science Conference in Cork, Irland, 03.-04.10.2016.


Fazit

Das Projektkonsortium arbeitete sehr gut zusammen und ist während der Projektlaufzeit sechs Mal zu gemeinsamen Projekttreffen zusammengekommen. Sowohl der personelle Umbruch innerhalb der beteiligten Partner als auch Änderungen des Projektverlaufs konnten ohne größere Probleme bewältigt werden.

Übersicht

Fördersumme

399.910,00 €

Förderzeitraum

19.03.2013 - 31.10.2016

Bundesland

Nordrhein-Westfalen

Schlagwörter

Klimaschutz
Ressourcenschonung
Umweltforschung
Umwelttechnik