Chiracon Pharma GmbH
Im Biotechnologiepark 9
14943 Luckenwalde
Im Rahmen des DBU-geförderten Projekts „Moderne ökoeffiziente enzymatische Synthese von modifizierten 5‘-Nukleotidbausteinen für die Synthese von mRNA Vakzinen und Wirkstoffen“ soll eine Synthese von Nukleotidanaloga entwickelt und skaliert werden. Nukleotidanaloga werden nicht nur bei mRNA Vakzinen und Wirkstoffen zur Modulation der Immunantwort genutzt sondern auch weltweit in der Entwicklung neuer RNA-basierter Medikamente verwendet, um die Zukunft der Medizin in Form personalisierter Therapien zu erforschen. Während des Projekts soll die Synthese zweier Modellverbindungen in einer enzymatischen Eintopfreaktion in einen industriellen Maßstab entwickelt werden. Es sollen Substratkonzentrationen von > 25 g/L im wässrigen Milieu erreicht werden und so eine aufwendige und langwierige 10-stufige chemische Synthese ersetzt werden. Diese innovative Plattformtechnologie wird die Anzahl an Zwischenschritten, Aufreinigungen und die Menge an Abfällen in besonders hohem Ausmaß reduzieren. Ferner hat der enzymatische Prozess eine hohe Selektivität, sodass das Auftreten von Nebenprodukten effizient vermieden wird. Der Materialeinsatz speziell an organischen Lösungsmitteln und toxischen Verbindungen ist deutlich geringer, sodass eine umweltschonende, kosteneffiziente Produktion ermöglicht werden kann. Des Weiteren wird durch den ausschließlichen Einsatz biogener Verbindungen eine besonders hohe Patientensicherheit erreicht und Herstellung, Transport, Verwendung und Entsorgung toxischer Verbindungen vermieden.
Im Labormaßstab etablierte Syntheseverfahren werden in die Labore der Chiracon Pharma transferiert. Dort werden die Herstellungsprozesse so optimiert, dass anstelle einer 10-stufigen organischen chemischen Synthese eine zeiteffiziente „one pot reaction“ etabliert wird. Im Anschluss werden die Reaktionen unter pharmazeutischen, ökologischen und ökonomischen Gesichtspunkten optimiert, so dass die Produkte in Wirkstoffqualität für eine spätere medizinische Anwendung erhalten werden. Eine besondere Herausforderung stellt die Aufreinigung der hoch wasserlöslichen Produkte aus der wässrigen Reaktionsmischung dar. Hierfür sollen verschiedene Aufreinigungsstrategien hinsichtlich Anwendbarkeit, Skalierbarkeit und des ökologischen Fußabdruck untersucht werden. Nach Möglichkeit soll auf eine ressourcen- und energieaufwendige Chromatographie verzichtet werden. Während der Syntheseetablierung und -optimierung werden nötige Inprozesskontrollen etabliert, um kritische Prozessschritte zu identifizieren und im Sinne von Prozesssicherheit und Umweltschutz zu evaluieren und zu mitigieren. Acht Monate nach Vorhabensbeginn sollen die Herstellungsprozesse inkl. Aufreinigung hinsichtlich Skalierbarkeit untersucht werden, sodass hier die Grundlage für die anschließenden Pilot- und Validierungsbatches gelegt wird. Während der Pilotbatches zeigt sich, ob die vorhergehende Forschung alle kritischen Punkte adressiert hat. Sollten unerwartete Skalierungseffekte auftreten, werden diese beseitigt, um anschließend die Prozessvalidierung durchzuführen. In drei dokumentatorisch und analytisch umfangreichen Validierungsbatches werde die Herstellungsprozesse hinsichtlich Reproduzierbarkeit untersucht, was eine elementare Grundlage für die moderne ökoeffiziente enzymatische Synthese von modifizierten 5‘-Nukleotidbausteinen für die Synthese von mRNA Vakzinen und Wirkstoffen ist. Während der Validierung werden zahlreiche Verbrauchsparameter erfasst und dokumentiert, um den Herstellungsprozess sowie die anschließende unabdingbare Analytik des Produkts hinsichtlich Ressourcen- und Energieverbrauch bewerten zu können. Abschließend erfolgt eine Bewertung, ob der enzymatische Prozess umweltschonender als der chemische Prozess ist.