Totalsynthese und SAR-Studien von Thallusin-Derivaten als Morphogene in grünen Makroalgen

Stipendiatin/Stipendiat: Paul Wienecke

Im Rahmen meiner Promotion soll eine neuartige enantioselektive Totalsynthese des Naturstoffs (˗)-Thallusin entwickelt werden, die zur Derivatisierung genutzt werden soll. Hieran sollen sich eine Reihe von biologischen Untersuchungen anschließen, wie SAR-Studien, Metallionen Komplexierungsstudien sowie Zellaufnahme- und Metabolismusstudien. Das Ziel ist es, damit einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung des Wirkmechanismus von (˗)-Thallusin und zur biotechnologischen Nutzung von marinen Algen leisten.

Algen sind vielversprechende Produzenten von Biokraftstoffen und Nahrung, da sie Kohlenstoffdioxid absorbieren und deutlich effizienter als Landpflanzen sind. Des Weiteren können Kultivierungsanlagen an Orten errichtet werden, die für traditionelle Landwirtschaft ungeeignet sind. Die industrielle Kultivierung von Grünalgen setzt jedoch biologisch und chemisch definierte Kultivierungsmedien in geschlossenen Systemen voraus. Hierbei kann (˗)-Thallusin eine entscheidende Rolle spielen. Eine Aufklärung des Wirkmechanismus ist für die Optimierung von Kultivierungsmedien und das Design einfacherer Morphogeneseinduktoren entscheidend.

(˗)-Thallusin wurde aus epiphytischen marinen Bakterien isoliert und ist in der Lage, in verschiedenen Grünalgen, die unter axenischen Bedingungen nur lose Zellaggregate bilden, die Ausbildung der typischen Morphologie zu induzieren. Dieser Effekt des Sekundärmetaboliten konnte bereits bei außerordentlich niedrigen Konzentrationen beobachtet werden. Der Wirkmechanismus ist bis heute nicht geklärt. Ein synthetischer Zugang ist für weitere biologischen Untersuchungen unerlässlich, da durch Isolation aus natürlichen Quellen nur unzureichende Mengen gewonnen werden können.

Strukturell setzt sich (˗)-Thallusin aus einem Terpen-Gerüst und einer Pyridindicarbonsäure zusammen,die über einen Dihydropyrancarbonsäure-Konnektor verbunden sind. Die Pyridindicarbonsäure dient vermutlich als Chelator von Metallionen, während das terpenartige Selektor-Fragment wahrscheinlich zur molekularen Erkennung durch biologische Rezeptoren beiträgt. Die biologische Funktion des Konnektors ist unklar.

Die geplante Totalsynthese sieht als ersten Schlüsselschritt eine enantioselektive Polyenzyklisierung vor, um den Terpenteil des Moleküls aufzubauen. Hierzu ist eine Optimierung für beste Ausbeute und Stereoselektivität geplant, indem Substrat und der Katalysator variiert werden. Unter Nutzung einer neuen heteroarylierenden 6-endo-dig-Zyklisierung soll der Konnektor aufgebaut werden. Variable Chelatoren werden so auch angeknüpft. Die geplante Synthese eignet sich zur Herstellung isotopenmarkierter Derivate für hochempfindliche MS-Analytik.

Im nächsten Schritt werden Analoga dargestellt und diese in Wachstumsstudien auf ihre morphogene Aktivität bei Algen überprüft. Weiter werden die Eigenschaften von (˗)-Thallusin als potentieller Metallionen-Chelator über voltammetrische Messungen sowie der Einfluss der Chelatisierung auf die biologische Aktivität ergründet. Mittels isotopenmarkierten Derivaten soll dann massenspektrometrischuntersucht werden, wie (˗)-Thallusin durch die Algen aufgenommen und metabolisiert wird. Es wird erwartet, dass so tiefere Einblicke in den Wirkmechanismus von (˗)-Thallusin gewonnen werden und damit ein entscheidender Beitrag zur zukunftsträchtigen, biotechnologischen Nutzung von Algen geleistet wird.

Förderzeitraum:
01.01.2019 - 31.12.2021

Institut:
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Chemisch-Geowissenschaftliche Fakultät
Institut für Organische Chemie und
Makromolekulare Chemie

Betreuer:
Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt

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