Molekulare Interaktionen von Weichmachern mit dem Peroxisomen-Proliferation-Aktivierenden Rezeptor-? und dessen DNA-Bindungsstellen in Mensch und Zebrafisch

Stipendiatin/Stipendiat: Alexandra Schaffert

Die Bildung von Adipositas wird durch Umweltfaktoren beeinflusst. Als sogenannte obesogene Substanzen sind insbesondere Weichmacher bekannt geworden. Diese bewirken eine Disruption der endokrinen Funktionen, wie die Differenzierung von Fettzellen im Fettgewebe. Dieser Prozess wird im Fettgewebe maßgeblich durch die Aktivität des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors- gamma (PPARgamma) gesteuert. Neben der Bindung des natürlichen Liganden Prostaglandin wurde in den letzten Jahren auch über eine Reihe von Phthalaten aus der Gruppe der Weichmacher berichtet, die PPARgamma aktivieren können. Über die Verarbeitung in verbrauchernahen Plastikprodukten erfolgt eine ubiquitäre Verteilung von Weichmachern in der Umwelt, wovon gleichermaßen Menschen und Lebewesen in aquatischen Habitaten betroffen sind. Um die artifizielle Trennung von Human- und Ökotoxikologie zu überwinden soll untersucht werden, welche molekularen Interaktionen der obesogenen und damit gesundheitsschädlichen Wirkung von Weichmachern in Mensch und Fisch zugrunde liegen.

Es soll eine gewisse Vielzahl von Weichmachern, darunter Bisphenole und Phthalate getestet werden. Eine Analyse der molekularen Interaktionen von Weichmachern mit dem PPARgamma von H. sapiens sowie D. rerio (Zebrafisch) soll in vitro mittels Surface Plasmon Resonance und in silico mittels Docking durchgeführt werden. Die Erstellung einer Genom-weiten Karte der DNA-Bindungsstellen des PPARgamma-Komplexes nach Exposition mit Weichmachern wird durch Chromatin Immunopräzipitation (ChIP) kombiniert mit NEXT-Generation-Sequenzierung erfolgen. Parallel werden die Liganden-spezifischen Interaktionspartner des PPARgamma-Komplexes massenspektrometrisch identifiziert. Hierfür werden Adipozyten, die unter Weichmacher-Exposition standen, verwendet.

Mit der Aufklärung der molekularen Interaktionen von Weichmachern mit PPARgamma und deren Einfluss auf die Aktivierung von PPARgamma-regulierten Zielgenen soll ein wichtiger Schritt zum Verständnis der molekularen Grundlagen der obesogenen Wirkung von Weichmachern erreicht werden.

       

Förderzeitraum:
01.02.2018 - 31.01.2021

Institut:
Helmholtz-Institut für Umweltforschung GmbH - UFZ
Dept. Molekulare Systembiologie

Betreuer:
Prof. Dr. Martin von Bergen

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