Molekulare Interaktionen von Weichmachern mit dem Peroxisomen-Proliferation-Aktivierenden Rezeptor-? und dessen DNA-Bindungsstellen in Mensch und Zebrafisch

Stipendiatin/Stipendiat: Alexandra Schaffert

Die Bildung von Adipositas und zusammenhängenden Begleiterkrankungen wird durch Umweltfaktoren beeinflusst. Als sogenannte metabolisch disruptive Substanzen sind insbesondere Plastikinhaltsstoffe wie Weichmacher und Bisphenole (z.B. BPA) bekannt geworden. Diese bewirken eine Disruption der endokrinen Funktionen, wie die Differenzierung von Fettzellen im Fettgewebe und die Lipidbildung. Diese Prozesse sowie die Regulation des Fettgewebes werden maßgeblich durch die Aktivität des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors- gamma (PPARgamma) gesteuert. Neben der Bindung des natürlichen Liganden Prostaglandin wurde in den letzten Jahren auch über eine Reihe von Phthalaten aus der Gruppe der Weichmacher berichtet, die PPARgamma aktivieren können.

Über die Verarbeitung in verbrauchernahen Plastikprodukten, Lebensmittelverpackungen, Lacken und Thermalpapieren erfolgt eine ubiquitäre Verteilung der Stoffe in der Umwelt, wovon gleichermaßen Menschen und Lebewesen in aquatischen Habitaten betroffen sind. Um die artifizielle Trennung von Human- und Ökotoxikologie zu überwinden, soll untersucht werden, welche molekularen Interaktionen der metabolisch disruptiven und damit gesundheitsschädlichen Wirkung von Weichmachern und Bisphenolen in Mensch und Fisch zugrunde liegen.

Insgesamt sollen 25 Umweltschadstoffe, darunter Phthalate, Nicht-Phthalate und Bisphenole, getestet werden. Dabei wird die Wirkungsweise der Schadstoffe in humanen Fettzellen mittels massenspektrometrischer Analyse des Gesamt-Proteoms (Proteomics) aufgeklärt, um Signalwege zu identifizieren, die der metabolischen Disruption zugrundeliegen. Weiterhin wird die Interaktion der Stoffe mit dem PPARgamma als potentielle Ursache des Effektes durch Bindungs- und Aktivierungsstudien untersucht. Abschließend soll anhand der Ergebnisse eine computergestützte Vorhersage zur Aktivierung des PPARgamma durch verschiedene Schadstoffe erzielt werden.

Mit der Aufklärung der molekularen Interaktionen von Weichmachern und Bisphenolen mit PPARgamma und deren Einfluss auf die Aktivierung von PPARgamma-regulierten Signalwegen soll ein wichtiger Schritt zum Verständnis der molekularen Grundlagen der metabolisch disruptiven Wirkung von Umweltschadstoffen erreicht werden.

       

Förderzeitraum:
01.02.2018 - 31.01.2021

Institut:
Helmholtz-Institut für Umweltforschung GmbH - UFZ Dept. Molekulare Systembiologie

Betreuer:
Prof. Dr. Martin von Bergen

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