Charakterisierung und Optimierung mikrobieller Transformations- und Derivatisierungsreaktionen pharmakologisch relevanter Biarylverbindungen zur umweltfreundlichen Synthese von Wirkstoffbestandteilen unter besonderer Berücksichtigung von Carbazol

Stipendiatin/Stipendiat: Dr. Doreen Waldau

Die Entwicklung und Optimierung von Synthesen zur Herstellung neuer Wirkstoffe und Feinchemikalien mit Hilfe ganzer Zellen oder einzelner biochemischer Katalysatoren (Enzyme) ist Ziel der ?weißen Biotechnologie?. Neben der Aussicht auf eine gezielte Synthese sind der umweltschonende Charakter biotechnologischer Verfahren und die oftmals erreichte Reduktion der Produktionskosten von entscheidender Bedeutung. Aufgrund der besonderen Substratspektren der Enzyme, hohen Umsatzgeschwindigkeiten sowie des schonenden Charakters biochemischer Reaktionen (Raumtemperatur, Normaldruck), ermöglicht die enzymatische Katalyse die Erschließung neuer Methoden der Wirkstoffentwicklung und -optimierung, die z.T. durch rein chemische Verfahren nicht realisierbar wären. Angesichts ungünstiger Pharmakokinetiken, unerwünschter Wirkstoffinteraktionen und zunehmender Gefahren durch sich ausbreitende Wirkstoffresistenzen, gewinnen biotechnologische Verfahren sowohl zur Derivatisierung existierender als auch zur Synthese neuer Wirkstoffe verstärkt an Bedeutung. Ziel des geplanten Forschungsvorhabens ist die Produktion hydroxylierter Carbazolderivate mit Hilfe spezialisierter Mikroorganismen als Alternative bzw. Ergänzung zu chemischen Syntheseverfahren sowie eine Optimierung und Charakterisierung der mikrobiellen Transformationsraten. Carbazole sind eine für die Herstellung neuer Wirkstoffe sehr interessante Substanzklasse, da viele Vertreter dieser Gruppe pharmakologisch aktiv sind. So reicht das Spektrum carbazolbasierter Pharmazeutika von chemotherapeutischen Mitteln über antibiotisch und antiviral wirksame Substanzen bis hin zu adrenorezeptor-antagonistischen Präparaten, die sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Angesichts der zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten carbazolbasierter Präparate könnte eine mikrobielle Produktion von Hydroxycarbazolen, in Ergänzung zu den kommerziell verfügbaren 2- und 4-Hydroxycarbazolen, neue Wege der Wirkstoffsynthese über ein hydroxylgruppentragendes Grundgerüst eröffnen. Derart funktionalisierte Carbazole würden dann als Wirkstoffbausteine weiteren enzymatischen Modifizierungen mittels Laccase oder chemischen Derivatisierungen zur Verfügung stehen.Neben der Optimierung der Hydroxylierungsreaktionen gilt ein weiteres Augenmerk der strukturanalytischen Bestimmung einzelner Transformationsprodukte. Bisherige Untersuchungen zeigten, dass die aus der Stammsammlung Biologie der Universität Greifswald (SBUG) bezogenen Stämme neue, bislang noch nicht beschriebene Reaktionen katalysieren, die in fortführenden Arbeiten genauer charakterisiert werden.

Förderzeitraum:
01.01.2006 - 31.12.2008

Institut:
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Institut für Mikrobiologie
Abteilung Angewandte Mikrobiologie

Betreuer:

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Mikrobielle Transformation pharmakologisch relevanter Substanzen zur umweltfreundlichen Synthese
Mikrobielle Transformation pharmakologisch relevanter Substanzen zur umweltfreundlichen Synthese