Palladium-katalysierte enantioselektive Domino-Wacker-Heck-Reaktion zur umweltgerechten Synthese von Vitamin E

Stipendiatin/Stipendiat: Dr. Florian Stecker

Vitamin E ist das wichtigste fettlösliche Antioxidans und ist für die Erhaltung und Funktionsfähigkeit der tierischen und menschlichen Zellen essentiell. Unter dem Begriff Vitamin E werden alle Tocopherol- und Tocotrienol-Derivate verstanden, die eine zum RRR-alpha-Tocopherol vergleichbare biologische Aktivität aufweisen. In der Regel sind Vitamine natürlicher und synthetischer Herkunft aufgrund ihrer identischen molekularen Struktur gleichwertig. Vitamin E bildet in dieser Hinsicht eine Ausnahme. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass das synthetisch erzeugte Isomerengemisch (15.000?20.000 t/Jahr) nur 74% der biologischen Aktivität des RRR-alpha-Tocopherols besitzt. Von besonderer Bedeutung für die biologische Aktivität ist hierbei die Konfiguration des stereogenen Zentrums an C-2 im Chroman-Grundgerüst. Allein durch die selektive Herstellung der biologisch-aktivsten Form des Vitamin E anstelle des Isomerengemisches ließe sich aufgrund der großen Aktivitätsunterschiede das Produktionsvolumen um mehrere tausend Tonnen pro Jahr senken und somit ein im besonderen Maße resourcenschonender Prozess initiieren.Die im Arbeitskreis Tietze entwickelte enantioselektive Domino-Wacker-Heck-Reaktion zum Aufbau des Chroman-Gerüstes unter selektiver Generierung des stereogenen Zentrums an C-2 wird im Rahmen der Dissertation eingehend untersucht und in der Totalsynthese von RRR-alpha-Tocopherol eingesetzt. Die Stärke von Domino-Reaktionen ist, dass sie mehrere bindungsbildende Schritte unter identischen oder nahezu identischen Reaktionsbedingungen in einem Prozess kombinieren. Sie zeichnen sich häufig durch hohe Stereoselektivität, hohe Atomökonomie und einfache Reaktionsführung aus. Die Entwicklung derartiger Synthesemethoden bietet neben ökonomischen vor allem ökologische Vorteile: Die Menge unerwünschter Abfallprodukte wird eingeschränkt, die Zahl der Aufarbeitungsschritte und damit die benötigte Lösungs- und Elutionsmittelmenge beträchtlich verringert. Weiterhin sind übergangsmetallkatalysierte Transformationen von sehr großer Bedeutung in der organischen Synthese. Insbesondere Palladiumverbindungen gehören zu den effizientesten Katalysatoren zur Bildung von C-C- und C-O-Bindungen. Ihre Integration in Domino-Prozesse ist daher nur konsequent. Da zur Zeit kein konkurrenzfähiges Verfahren zur industriellen Herstellung des natürlich vorkommenden Stereoisomers des Vitamin E verfügbar ist, erscheint die Kombination der stereoselektiven Domino-Wacker-Heck Reaktion zur Bildung des Chromangerüstes und einer asymmetrischen Hydrierung zum Aufbau der stereogenen Zentren in der terpenoiden Seitenkette als äußerst attraktive Syntheseroute. Die Realisierung der Vitamin E-Totalsynthese unter Verwendung dieser katalytisch-enantioselektiven Reaktionen ist das zentrale Thema dieses Promotionsvorhaben.Durch die Synthese analoger Ausgangsverbindungen konnten bereits sehr interessante Erkenntnisse für ein tieferes Verständnis der Domino-Wacker-Heck Reaktion auf molekularer Ebene gewonnen werden. Aufbauend auf diesen Informationen werden gezielt neue Katalysatorsysteme entwickelt, die die Effizienz des Gesamtprozesses weiter steigern sollen.Teilergebnisse der Dissertation fanden Eingang in folgende Publikationen und wurden auf wissenschaftlichen Tagungen als Poster präsentiert:Wissenschaftliche Publikationen(1) L. F. Tietze, F. Stecker, J. Zinngrebe, K. M. Sommer, Enantioselective Palladium-Catalyzed Total Synthesis of Vitamin E by Employing a Domino Wacker-Heck Reaction, Chem. Eur. J. 2006, 12, 8770?8776.(2) L. F. Tietze, K. F. Wilckens, S. Yilmaz, F. Stecker, J. Zinngrebe, Synthesis of 2,3-Dihydrobenzo[1.4]dioxins and ?oxazins via a Domino Wacker-Heck Reaction, Heterocycles 2006, 70, 309?319.(3) L. F. Tietze, K. M. Sommer, J. Zinngrebe, F. Stecker, Palladium-katalysierte enantioselektive Dominoreaktion zur effizienten Synthese von Vitamin E, Angew. Chem. 2005, 117, 262?264; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 257?259.Bücher(1) T. Kinzel, F. Major, C. Raith, T. Redert, F. Stecker, N. Tölle, J. Zinngrebe, Organic Synthesis Workbook III, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, im Druck.Posterpräsentationen(1) L. F. Tietze, F. Stecker, Synthesis of Chiral Chromans by the Palladium-Catalyzed Domino Wacker Heck Reaction and Applications in Natural Product Syntheses, 8th Tetrahedron Symposium, Berlin, Juni 2007.(2) L. F. Tietze, J. Zinngrebe, F. Stecker, Enantioselective Palladium-catalyzed Total Synthesis of Vitamin E Employing a Domino Wacker-Heck Reaction, ChemieContact, Innovation sucht Partner, VCI Nord, Hamburg, Oktober 2006.(3) L. F. Tietze, J. Zinngrebe, F. Stecker, Palladium-catalyzed Domino Reactions for the Enantioselective Total Synthesis of Vitamin E, 9th International SFB-Symposium, Aachen, Oktober 2005.(4) F. Stecker, L. F. Tietze, Enantioselective Palladium-catalyzed Total Synthesis of Vitamin E, 100th International Summer Course by BASF AG, Ludwigshafen, 2005.(5) J. Zinngrebe, F. Stecker, L. F. Tietze, Palladium-catalyzed Domino Reactions for the Enantioselective Total Synthesis of Vitamin E, 1st German-French Congress in Organic Chemistry, Goslar, 2005.

Förderzeitraum:
01.06.2005 - 29.02.2008

Institut:
Georg-August-Universität Göttingen
Institut für Organische und Biomolekulare Chemie

Betreuer:
Prof. Dr. Dr. h.c. Lutz F. Tietze

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Katalytisch-enantioselektive Dominoreaktion zur umweltgerechten Synthese von Vitamin E
Katalytisch-enantioselektive Dominoreaktion zur umweltgerechten Synthese von Vitamin E