Modulation der Aktivit\u00e4t des Reduced Folate Carriers durch XenobiotikaZu den essentiellen N\u00e4hrstoffen des Menschen und anderer S\u00e4ugetiere geh\u00f6rt die Fols\u00e4ure, ein wasserl\u00f6sliches Vitamin aus dem B-Komplex. Eine Unterversorgung mit Fols\u00e4ure und deren Derivaten kann zu An\u00e4mien, Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen und Hyperhomocystein\u00e4mien f\u00fchren. Der verminderte Homocysteinabbau aufgrund des Fols\u00e4uremangels stellt zudem einen Risikofaktor f\u00fcr Arteriosklerose dar.Die zellul\u00e4re Aufnahme von Fols\u00e4urederivaten, welche Ko-Faktoren f\u00fcr die Biosythese von Nukleins\u00e4uren und Proteinen darstellen, erfolgt beim Menschen aktiv u.a. \u00fcber ein in der Zellmembran lokalisiertes Protein, dem so genannten ?Reduced Folate Carrier? (RFC). Eine Analyse der genomischen Sequenzen des Transporters zeigte m\u00f6gliche Regulationselemente f\u00fcr polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. die Dioxine und f\u00fcr Barbiturate wie Phenobarbital. Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass die Rfc1-Aktivit\u00e4t durch Arzneimittel vom Phenobarbital-Typ reguliert wird. Schwerpunkt dieser Arbeit soll daher die Identifizierung weiterer Modulatoren des Folat-Transporters Rfc1 sein. Im Vordergrund soll dabei die Untersuchung von Umweltkontaminanten stehen, die Liganden des Aryl-Hydrokarbonrezeptors (AhR) sind wie polychlorierte Kohlenwasserstoffe (Dioxine, PCBs) und polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzapyrene). Dioxine und dioxin\u00e4hnliche Substanzen sind hoch toxische Umweltkontaminanten, die im Tierversuch bei Ratten, M\u00e4usen und Hamstern kanzerogen wirken. Diese Verbindungen sind \u00fcberwiegend anthropogenen Ursprungs, werden nur schwer biologisch abgebaut und k\u00f6nnen sich so \u00fcber die Zeit in der Umwelt anreichern. Die haupts\u00e4chliche Belastung des Menschen mit Dioxinen und dioxin\u00e4hnlichen Verbindungen erfolgt zu 95 % mit der Nahrung. Die Fragestellung dieser Promotionsarbeit ist daher besonders relevant f\u00fcr Ern\u00e4hrung und Gesundheit, da hierbei der Einfluss einer Exposition mit Umweltschadstoffen auf die Fols\u00e4ureaufnahme, einem f\u00fcr den Menschen essentiellen Vitamin, erfoscht werden soll. Die Untersuchungen zur Aktivit\u00e4t des hepatuzellul\u00e4ren Rfc sollen sowohl an Prim\u00e4ren Rattenhepatocyten sowie an Leberzelllinien durchgef\u00fchrt werden, da die Leber einen hohen Fols\u00e4urebedarf aufweist und das Hauptspeicherorgan f\u00fcr Fols\u00e4urederivate darstellt.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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