Biokatalytische Synthese von enantiomerenreinen beta-Aminos\u00e4urenEINLEITUNGInnerhalb des letzten Jahrzehntes hat die stereoselektive Synthese von beta-Aminos\u00c3\u00a4uren aufgrund ihrer beachtlichen biologischen Bedeutung, dem Vorkom-men in Naturstoffen, sowie als potentielle Vorstufe zu beta-Lactamen, beachtliche Auf-merksamkeit erfahren. Beta-Aminos\u00c3\u00a4uren verf\u00c3\u00bcgen \u00c3\u00bcber viele Strukturmerkmale, die nat\u00c3\u00bcrlichen Aminos\u00c3\u00a4uren \u00c3\u00a4hnlich sind, werden jedoch im Gegensatz zu diesen aufgrund der \u00e2\u20ac\u017eunnat\u00c3\u00bcrlichen\u00e2\u20ac\u0153 beta-Funktionalit\u00c3\u00a4t, wie manche Forscher annehmen, durch k\u00c3\u00b6rperei-gene Enzyme langsamer abgebaut. Dieser so genannte beta-Trick, auf den die Phar-maentwickler setzen, macht sich in h\u00c3\u00b6heren Halbwertszeiten bez\u00c3\u00bcglich des Abbaus, der Ausscheidung und der Deaktivierung im Organismus bemerkbar.Funktionalisierte beta-Aminos\u00c3\u00a4uren sind zudem Schl\u00c3\u00bcsselbausteine einer Reihe von biologisch aktiven Wirkstoffen wie Taxol.SYNTETSCHE ZUG\u00c3\u201eNGEF\u00c3\u00bcr die kommerzielle Produktion von Vertretern dieser \u00c3\u00a4u\u00c3\u0178erst viel versprechenden neuen Verbindungsklasse konnten zudem bereits Verfahren basierend auf chemo- bzw. biokatalytischen Routen entwickelt werden.Aufgrund der in j\u00c3\u00bcngster Zeit verst\u00c3\u00a4rkt berichteten pharmazeutischen Anwendungen von ?-Aminos\u00c3\u00a4uren wird prognostiziert, dass \u00e2\u20ac\u017edass dies nur der Anfang einer steilen Karriere der ?-Aminos\u00c3\u00a4uren in der Pharmaindustrie sein d\u00c3\u00bcrfte\u00e2\u20ac\u0153. F\u00c3\u00bcr die kommerzielle Produktion von Vertretern dieser \u00c3\u00a4u\u00c3\u0178erst vielversprechenden neuen Verbindungsklasse konnten zudem bereits Verfahren basierend auf chemo- bzw. biokatalytischen Routen entwickelt werden.Der weit am h\u00c3\u00a4ufigsten angewandte chemo-enzymatische Zugang basiert auf kinetischer Racematspaltung von Carbons\u00c3\u00a4urederivaten. Neben dieser biokatalytischen Methode existieren zudem weitere, jedoch seltener verwendete Verfahren wie Synthesen mit Transferasen, Isomerasen und die f\u00c3\u00bcr Hydrolasen eher untypische biokatalytische Michael-Addition.UMWELTRELEVANZDas Bewusstsein und das Verlangen nach einer nachhaltigeren Chemie haben sich nicht zuletzt seit der Formulierung (1998) der zw\u00c3\u00b6lf Prinzipien der gr\u00c3\u00bcnen Chemie durch Anastas verst\u00c3\u00a4rkt. Das Projektvorhaben baut genau auf diesen Prinzipien auf und soll dadurch einen entscheidenden Beitrag zur Verbreitung der gr\u00c3\u00bcnen Chemie leisten. M\u00c3\u00b6chte man die umweltbezogene Performance eines synthetischen Verfahrens bewerten, so kann dies \u00c3\u00bcber den von Sheldon eingef\u00c3\u00bchrten E-Faktor erfolgen.Verglichen mit anderen Industriesegmenten weisen pharmazeutische Verfahren weitaus ung\u00c3\u00bcnstigere Werte f\u00c3\u00bcr den E-Faktor. Dies ist meist der Fall, da pharmazeutische Verfahren in der Regel komplexe Molek\u00c3\u00bcle bei hohen Qualit\u00c3\u00a4tsstandards liefern und oftmals eine Vielzahl an Verfahrensschritten f\u00c3\u00bcr die Synthese des Zielmolek\u00c3\u00bcls ben\u00c3\u00b6tigen. Eine weitere Ursache f\u00c3\u00bcr die typische Gr\u00c3\u00b6\u00c3\u0178enordnung 25 bis >100 des Verh\u00c3\u00a4ltnisses von \u00e2\u20ac\u017ekg Abfall\u00e2\u20ac\u0153 zu \u00e2\u20ac\u017ekg Produkt\u00e2\u20ac\u0153 kann aber auch in dem hohen L\u00c3\u00b6sungsmittelbedarf (insbesondere bei vielstufigen Synthesen) gesehen werden. Eine Herausforderung an den Chemiker mit hohem Potential im Hinblick auf eine umweltfreundliche Synthese stellt daher die Entwicklung von Syntheseverfahren ohne Einsatz organischer L\u00c3\u00b6sungsmittel dar. Ein weiterer Vorteil solcher Verfahren ist das Erreichen hoher Raum-Zeit-Ausbeuten. ZIELSETZUNG DES FORSCHUNGSPROJEKTESIn dem angestrebten Forschungsprojekt sollen nun die bisherigen Limitierungen der enantioselektiven Aza-Michael-Additionsreaktion, wie aufwendige mehrstufige Syntheserouten, Verwendung toxischer und teurer Chemikalien, hoher L\u00c3\u00b6sungsmittelbedarf und die damit verbundene atom\u00c3\u00b6konomisch und vor allem \u00c3\u00b6kologisch problematische Entsorgung \u00c3\u00bcberwunden werden. Ziel des Projektes ist somit die Entwicklung eines effizienten, breit anwendbaren und auf technischen Ma\u00c3\u0178stab \u00c3\u00bcbertragbaren, geeigneten biokatalytischen Verfahrens zur Herstellung pharmakologisch und chemisch relevanter ?-Aminos\u00c3\u00a4uren, die als Bausteine f\u00c3\u00bcr weitere Funktionalisierungen dienen k\u00c3\u00b6nnen. Ein wesentliches Merkmal dieses Verfahrens ist demnach ein einfacher Zugang zu prochiralen, durch elektronenziehende Gruppen (z.B. CO2R) aktivierten Substraten. Die Vertreter dieser Verbindungsklasse sind entweder kommerziell erh\u00c3\u00a4ltlich bzw. einfach und in hohen Ausbeuten durch bereits bekannte Synthesen darstellbar. Im darauf folgenden Schritt sollen die so gewonnen Substrate in einer enzymkatalysierten Reaktion mit einem Stickstoffnukleophil umgesetzt werden. Ein essentielles Merkmal des Verfahrens ist dabei die solvensfreie Durchf\u00c3\u00bchrung der Reaktion, was sich im Kontext der Abfallbilanz (E-Faktor) vor allem in industriellem Ma\u00c3\u0178stab positiv auswirkt. Weitere entscheidende Charakteristika des Verfahrens sind die geringe Menge an verwendetem Enzym, die leichte Abtrennung des biokatalytisch aktiven Enzyms durch einfache Filtration, sowie eine unkomplizierte Isolation des Rohproduktes. Im Folgeschritt erfolgt die Entsch\u00c3\u00bctzung und Verseifung der Zwischenprodukte, worauf nach eventuell notwendiger Aufreinigung die gew\u00c3\u00bcnschten freien ?-Aminos\u00c3\u00a4uren in hoher enantiomerer Reinheit und Ausbeute erhalten werden. Ergebnisse:Publikationen:[1] M. Wei\u00c3\u0178, H. Gr\u00c3\u00b6ger, Synlett, 2009, 8, 1251.[2] M. Wei\u00c3\u0178, H. Gr\u00c3\u00b6ger, Practical Highly Enantioselective Chemoenzymatic One-Pot Synthesis of Short-Chain Aliphatic beta-Amino Acid Esters, Tenth Tetrahedron Symposium, Paris, June 23-26 th, 2009.[3] M. Wei\u00c3\u0178, T.Brinkmann, H.Gr\u00c3\u00b6ger, Green Chem., in preparation.Kooperationen:Ifu Hamburg GmbHProf. Andreas Liese<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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