Biokatalytische Synthese von enantiomerenreinen beta-Aminos\u00e4urenEINLEITUNGInnerhalb des letzten Jahrzehntes hat die stereoselektive Synthese von beta-Aminos\u00e4uren aufgrund ihrer beachtlichen biologischen Bedeutung, dem Vorkom-men in Naturstoffen, sowie als potentielle Vorstufe zu beta-Lactamen, beachtliche Auf-merksamkeit erfahren. Beta-Aminos\u00e4uren verf\u00fcgen \u00fcber viele Strukturmerkmale, die nat\u00fcrlichen Aminos\u00e4uren \u00e4hnlich sind, werden jedoch im Gegensatz zu diesen aufgrund der \u201eunnat\u00fcrlichen\u201c beta-Funktionalit\u00e4t, wie manche Forscher annehmen, durch k\u00f6rperei-gene Enzyme langsamer abgebaut. Dieser so genannte beta-Trick, auf den die Phar-maentwickler setzen, macht sich in h\u00f6heren Halbwertszeiten bez\u00fcglich des Abbaus, der Ausscheidung und der Deaktivierung im Organismus bemerkbar.Funktionalisierte beta-Aminos\u00e4uren sind zudem Schl\u00fcsselbausteine einer Reihe von biologisch aktiven Wirkstoffen wie Taxol.SYNTETSCHE ZUG\u00c4NGEF\u00fcr die kommerzielle Produktion von Vertretern dieser \u00e4u\u00dferst viel versprechenden neuen Verbindungsklasse konnten zudem bereits Verfahren basierend auf chemo- bzw. biokatalytischen Routen entwickelt werden.Aufgrund der in j\u00fcngster Zeit verst\u00e4rkt berichteten pharmazeutischen Anwendungen von ?-Aminos\u00e4uren wird prognostiziert, dass \u201edass dies nur der Anfang einer steilen Karriere der ?-Aminos\u00e4uren in der Pharmaindustrie sein d\u00fcrfte\u201c. F\u00fcr die kommerzielle Produktion von Vertretern dieser \u00e4u\u00dferst vielversprechenden neuen Verbindungsklasse konnten zudem bereits Verfahren basierend auf chemo- bzw. biokatalytischen Routen entwickelt werden.Der weit am h\u00e4ufigsten angewandte chemo-enzymatische Zugang basiert auf kinetischer Racematspaltung von Carbons\u00e4urederivaten. Neben dieser biokatalytischen Methode existieren zudem weitere, jedoch seltener verwendete Verfahren wie Synthesen mit Transferasen, Isomerasen und die f\u00fcr Hydrolasen eher untypische biokatalytische Michael-Addition.UMWELTRELEVANZDas Bewusstsein und das Verlangen nach einer nachhaltigeren Chemie haben sich nicht zuletzt seit der Formulierung (1998) der zw\u00f6lf Prinzipien der gr\u00fcnen Chemie durch Anastas verst\u00e4rkt. Das Projektvorhaben baut genau auf diesen Prinzipien auf und soll dadurch einen entscheidenden Beitrag zur Verbreitung der gr\u00fcnen Chemie leisten. M\u00f6chte man die umweltbezogene Performance eines synthetischen Verfahrens bewerten, so kann dies \u00fcber den von Sheldon eingef\u00fchrten E-Faktor erfolgen.Verglichen mit anderen Industriesegmenten weisen pharmazeutische Verfahren weitaus ung\u00fcnstigere Werte f\u00fcr den E-Faktor. Dies ist meist der Fall, da pharmazeutische Verfahren in der Regel komplexe Molek\u00fcle bei hohen Qualit\u00e4tsstandards liefern und oftmals eine Vielzahl an Verfahrensschritten f\u00fcr die Synthese des Zielmolek\u00fcls ben\u00f6tigen. Eine weitere Ursache f\u00fcr die typische Gr\u00f6\u00dfenordnung 25 bis >100 des Verh\u00e4ltnisses von \u201ekg Abfall\u201c zu \u201ekg Produkt\u201c kann aber auch in dem hohen L\u00f6sungsmittelbedarf (insbesondere bei vielstufigen Synthesen) gesehen werden. Eine Herausforderung an den Chemiker mit hohem Potential im Hinblick auf eine umweltfreundliche Synthese stellt daher die Entwicklung von Syntheseverfahren ohne Einsatz organischer L\u00f6sungsmittel dar. Ein weiterer Vorteil solcher Verfahren ist das Erreichen hoher Raum-Zeit-Ausbeuten. ZIELSETZUNG DES FORSCHUNGSPROJEKTESIn dem angestrebten Forschungsprojekt sollen nun die bisherigen Limitierungen der enantioselektiven Aza-Michael-Additionsreaktion, wie aufwendige mehrstufige Syntheserouten, Verwendung toxischer und teurer Chemikalien, hoher L\u00f6sungsmittelbedarf und die damit verbundene atom\u00f6konomisch und vor allem \u00f6kologisch problematische Entsorgung \u00fcberwunden werden. Ziel des Projektes ist somit die Entwicklung eines effizienten, breit anwendbaren und auf technischen Ma\u00dfstab \u00fcbertragbaren, geeigneten biokatalytischen Verfahrens zur Herstellung pharmakologisch und chemisch relevanter ?-Aminos\u00e4uren, die als Bausteine f\u00fcr weitere Funktionalisierungen dienen k\u00f6nnen. Ein wesentliches Merkmal dieses Verfahrens ist demnach ein einfacher Zugang zu prochiralen, durch elektronenziehende Gruppen (z.B. CO2R) aktivierten Substraten. Die Vertreter dieser Verbindungsklasse sind entweder kommerziell erh\u00e4ltlich bzw. einfach und in hohen Ausbeuten durch bereits bekannte Synthesen darstellbar. Im darauf folgenden Schritt sollen die so gewonnen Substrate in einer enzymkatalysierten Reaktion mit einem Stickstoffnukleophil umgesetzt werden. Ein essentielles Merkmal des Verfahrens ist dabei die solvensfreie Durchf\u00fchrung der Reaktion, was sich im Kontext der Abfallbilanz (E-Faktor) vor allem in industriellem Ma\u00dfstab positiv auswirkt. Weitere entscheidende Charakteristika des Verfahrens sind die geringe Menge an verwendetem Enzym, die leichte Abtrennung des biokatalytisch aktiven Enzyms durch einfache Filtration, sowie eine unkomplizierte Isolation des Rohproduktes. Im Folgeschritt erfolgt die Entsch\u00fctzung und Verseifung der Zwischenprodukte, worauf nach eventuell notwendiger Aufreinigung die gew\u00fcnschten freien ?-Aminos\u00e4uren in hoher enantiomerer Reinheit und Ausbeute erhalten werden. Ergebnisse:Publikationen:[1] M. Wei\u00df, H. Gr\u00f6ger, Synlett, 2009, 8, 1251.[2] M. Wei\u00df, H. Gr\u00f6ger, Practical Highly Enantioselective Chemoenzymatic One-Pot Synthesis of Short-Chain Aliphatic beta-Amino Acid Esters, Tenth Tetrahedron Symposium, Paris, June 23-26 th, 2009.[3] M. Wei\u00df, T.Brinkmann, H.Gr\u00f6ger, Green Chem., in preparation.Kooperationen:Ifu Hamburg GmbHProf. Andreas Liese<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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