Umweltrisikoanalyse von Transformationsprodukten pharmazeutischer Wirkstoffe\/ R\u00f6ntgenkontrastmittel<\/p>\n
In Deutschland werden jedes Jahr mehr als 40.000 Tonnen Arzneimittel von \u00c4rzten und Krankenh\u00e4usern an Patienten abgegeben. \u00dcber die Abw\u00e4sser erreichen die Wirkstoffe die aquatische Umwelt, wo sie als Spurenschadstoffe bekannt wurden. In den Gew\u00e4ssern k\u00f6nnen sie durch biotische und abiotische Abbau- und Transformationsprozesse strukturell ver\u00e4ndert werden, ohne jedoch vollst\u00e4ndig zu Kohlenstoffdioxid und Wasser abgebaut zu werden. Zu den wichtigsten abiotischen Transformationsprozessen z\u00e4hlen photochemische und photolytische Prozesse, die in Gew\u00e4ssern nat\u00fcrlicherweise durch Sonnenlicht, aber auch bei der Abwasserkl\u00e4rung und der Trinkwasseraufbereitung durch UV-Bestrahlung initiiert werden k\u00f6nnen. Bei diesen Transformationsprozessen k\u00f6nnen neuartige Spurenschadstoffe, sogenannte Phototransformationsprodukte, generiert werden. Ihre chemisch-physikalischen Eigenschaften oder m\u00f6glichen toxischen Wirkungen auf Mensch und Umwelt wurden bisher nur selten erforscht.
Das Ziel dieser Forschungsarbeit ist daher eine erste Einsch\u00e4tzung zur Bildung sowie des Risikopotenzials dieser bisher noch unbekannten photochemischen und photolytischen Transformationsprodukte (Phototransformationsprodukte) f\u00fcr Mensch und Umwelt vorzunehmen. Dabei stehen Phototransformationsprodukte von Arzneimittelwirkstoffen und Zuckerersatzstoffen im Fokus dieser Arbeit.
In einer umfassenden Literaturrecherche wurden zun\u00e4chst 19 umweltrelevante Arzneimittelwirkstoffe und vier Zuckerersatzstoffe ausgew\u00e4hlt.
Da nur persistente chemische Verbindungen f\u00fcr eine mengenm\u00e4\u00dfig relevante Bildung von Phototransformationsprodukten von Bedeutung sind, wurde die Stabilit\u00e4t dieser Verbindungen gegen\u00fcber biologischen Abbauprozessen vorab mit drei nach OECD-Norm standardisierten Abbautests (Closed Bottle Test, Manometrischer Respirationshemmtest, Zahn-Wellens Test) gepr\u00fcft. Alle untersuchten Wirkstoffe konnten als biologisch nicht leicht abbaubar klassifiziert werden. Lediglich zwei Zuckerersatzstoffe wurden im Manometrischen Respirationshemmtest abgebaut. Als potenziell biologisch abbaubar konnten zwei weitere Arzneimittelwirkstoffe eingestuft werden, so dass von den insgesamt 23 untersuchten Wirkstoffen der gr\u00f6\u00dfte Anteil stabil gegen\u00fcber biologischen Abbauprozessen war.
Im Anschluss an die biologischen Abbautests wurden Bestrahlungsexperimente mit einer Xe- und einer Hg-Lampe durchgef\u00fchrt, um die Phototransformationsprodukte zu generieren, wie sie durch Sonnenlicht, aber auch durch UV-Licht bei den Abwasseraufbereitungsprozessen in Kl\u00e4rwerken oder bei der Trinkwasserdesinfektion entstehen k\u00f6nnen. Mit der Messung ihrer Absorptionsspektren, des Gehaltes an organischem Kohlenstoff und der Konzentration der Muttersubstanz (Prim\u00e4relimination) wurde abgeleitet, inwieweit aus den bestrahlten Wirkstoffen tats\u00e4chlich Phototransformationsprodukte entstehen. Die Prim\u00e4relimination wurde mittels Hochleistungsfl\u00fcssigkeitschromatographie (HPLC), gekoppelt mit UV- und massenspektrometrischen Detektionsverfahren (UV, MS), erfasst. Dabei wurde jedes Chromatogramm auch hinsichtlich der Anwesenheit neuer Signale untersucht, mit denen die Entstehung von Phototransformationsprodukten zus\u00e4tzlich best\u00e4tigt werden konnte.
In den Bestrahlungsexperimenten mit einer Xe-Lampe entstanden nach einer zweist\u00fcndigen Bestrahlungsdauer weniger Transformationsprodukte als bei Bestrahlung mit einer Hg-Lampe. Die Bestrahlung mit der Hg-Lampe hat die Mehrzahl der untersuchten Wirkstoffe in ihre Phototransformationsprodukte \u00fcberf\u00fchrt. Deren Stabilit\u00e4t gegen\u00fcber bakteriellen Abbauprozessen wurde anschlie\u00dfend wieder im Closed Bottle Test untersucht, wobei alle Phototransformationsprodukte als biologisch nicht leicht abbaubar eingestuft wurden.
Untersuchungen zum Wirkungspotenzial der untersuchten Wirkstoffe und ihrer Phototransformationsprodukte erfolgten in-vitro mit zwei verschiedenen menschlichen Karzinom-Zelllinien, den HepG2 und den HeLa-Zellen. Die Zellviabilit\u00e4t wurde im WST-1-Assay und dem Neutralrot-Assay getestet. Dar\u00fcber hinaus erfolgte eine Untersuchung der Gentoxizit\u00e4t im FADU-Assay. Mit dem Wachstumshemmtest und dem Leuchtbakterientest wurden au\u00dferdem toxische Effekte auf Bakterien untersucht.
Die in-vitro Toxizit\u00e4tstests ergaben f\u00fcr alle untersuchten Wirkstoffe und ihre Phototransformationsprodukte bei geringen, aber umweltrealistischen Konzentrationen keine Zyto- und Gentoxizit\u00e4t. In den bakteriellen Toxizit\u00e4tstests wurde beobachtet, dass die antibiotische Wirksamkeit der Fluoroquinolone gegen\u00fcber P. putida auch nach zweist\u00fcndiger Bestrahlung noch in gro\u00dfen Teilen erhalten blieb. Dar\u00fcber hinaus wurden mehrere Phototransformationsprodukte identifiziert, die in den bakteriellen Tests erheblich h\u00f6here toxische Effekte als die Muttersubstanzen zeigten. Diese toxischen Wirkungen der Phototransformationsprodukte wurden in dieser Arbeit erstmals beschrieben und charakterisiert.
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