StSP Chemikalienbewertung: Proteininteraktionen in der Signalkaskade des Arylhydrokarbonrezeptors im<\/p>\n
In den vergangenen Jahren hat sich bez\u00c3\u00bcglich Versuchen an Wirbeltieren zur Chemikalienbewertung aufgrund ethischer Bedenken ein deutlicher Wandel vollzogen. Dies spiegelt sich auch insbesondere in der europ\u00c3\u00a4ischen Gesetzgebung wider. So wird in Artikel 4 der EU-Direktive 2010\/63\/EU zum Schutz von Versuchstieren gefordert, Tierversuche zu reduzieren, zu pr\u00c3\u00a4zisieren und schlie\u00c3\u0178lich durch Alternativen zu ersetzen. Des Weiteren verlangt die aktuelle europ\u00c3\u00a4ische Verordnung zur Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals (REACh) explizit die Entwicklung alternativer Testverfahren f\u00c3\u00bcr die Bewertung der von Stoffen ausgehende Gefahren. In Deutschland ersetzt seit 2005 der Fischembryotest (FET; DIN 38415-T6) den akuten Toxizit\u00c3\u00a4tstest mit adulten Fischen in der Abwasserbewertung. Dar\u00c3\u00bcber hinaus wurde der FET in einer ISO verankert (ISO 18055, 2007). In verschiedenen Studien konnte au\u00c3\u0178erdem gezeigt werden, dass eine hohe Korrelation zwischen dem akuten Fischtoxizit\u00c3\u00a4tstest und dem FET besteht, sodass im April dieses Jahres die Arbeitsgruppe der nationalen Koordinatoren des OECD-Pr\u00c3\u00bcfrichtlinienausschusses die Annahme des Fischembryotests als OECD Guideline No. 236 zur Testung von Chemikalien beschloss.
Im vom Institut f\u00c3\u00bcr Umweltforschung der RWTH Aachen geleiteten und koordinierten BMBF Ver-bundprojekt DanTox wurden verschiedene, spezifische, eukaryotische Testverfahren entwickelt, um das \u00c3\u00b6kotoxikologische Sch\u00c3\u00a4digungspotenzial belasteter Sedimente zu untersuchen sowie molekulares und physiologisches Grundlagenwissen \u00c3\u00bcber die Mechanismen der Schadwirkung in Embryonen des Zebrab\u00c3\u00a4rblings zu erlangen. Ein Schwerpunkt des Verbundprojekts war die Untersuchung des Fremdstoffmetabolismus mit Hilfe Arylhydrokarbon-Rezeptor-(AhR)vermittelter Effekte, sowie Ver\u00c3\u00a4nderungen im Genexpressionsmuster, die durch Umweltproben und ausgew\u00c3\u00a4hlte Chemikalien mit toxischer Wirkung verursacht werden. Einer der wichtigsten Befunde war, das nach Belastung mit Sedimenten und Schadstoffen eine zeitliche Diskrepanz der AhR-vermittelten Aktivit\u00c3\u00a4t auf genetischer und enzymatischer Ebene vorliegt, die durch den gegenw\u00c3\u00a4rtigen, wissenschaftlichen Kenntnisstand nicht erkl\u00c3\u00a4rt werden kann. Allerdings sind die Relevanz und Verl\u00c3\u00a4sslichkeit des FET nur dann gesichert, wenn \u00c3\u00bcber sichtbare, ph\u00c3\u00a4notypische Ver\u00c3\u00a4nderungen hinaus die molekularen Signalwege im Detail verstanden sind. Daher ist das genaue Verst\u00c3\u00a4ndnis des Fremdstoffmetabolismus in den fr\u00c3\u00bchen Stadien des Embryos des Zebrab\u00c3\u00a4rblings, das im hier beantragten Dissertationsvorhaben untersucht werden soll, von h\u00c3\u00b6chster Bedeutung, um das wissenschaftliche Fundament der Chemikalientestung mittels Danio rerio zu st\u00c3\u00a4rken.
Dieses Ziel soll durch die Testung von f\u00c3\u00bcnf Klassen der Emerging Pollutants erreicht werden. Embryonen des Zebrab\u00c3\u00a4rbling sollen gegen\u00c3\u00bcber Vertretern aus den Gruppen der Flammschutzmittel, polybromierten Biphenyle, polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe und Dioxine \u00c3\u00bcber verschiedene Zeitspannen exponiert werden. Ihr mode of action wird anschlie\u00c3\u0178end anhand der bekannten Molek\u00c3\u00bcle, die an der Signalkaskade des Arylhydrokarbonrezeptors beteiligt sind, auf transkriptioneller und auf Proteinebene analysiert werden. Zus\u00c3\u00a4tzlich werden die Auswirkungen auf die Aktivit\u00c3\u00a4t der Cytochrome P450, die am Schadstoffmetabolismus und u. U. an der Aktivierung vom Schadpotential einer Umweltchemikalie beteiligt sind, untersucht.
Dar\u00c3\u00bcber hinaus wird das beantragte Projekt durch Kooperationspartner an der Technischen Hoch-schule Wildau und der University of Saskatchewan mit Expertise und Analysen zu Transkriptom und Proteom unterst\u00c3\u00bctzt.
So kann ein wichtiger Beitrag zum Verst\u00c3\u00a4ndnis der Signalwege geschaffen werden, die durch Chemikalieneinwirkung hervorgerufen werden. Deshlab passt das hier vorgestellte Promotionsvorhaben besonders gut in den Stipendienschwerpunkt der integrierten Chemikalienbewertung.
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