StSP Chemikalienbewertung: KonsIstenS<\/p>\n
Die derzeitige Bewertung von Stoffen unter der europaweit geltenden Chemikaliengesetzgebung REACH findet in einem ethischen Spannungsfeld statt. Einerseits sollen Verbraucher und die Umwelt vor Gefahren gesch\u00c3\u00bctzt werden, weswegen f\u00c3\u00bcr alle europ\u00c3\u00a4isch vermarkteten Industriechemikalien neben den physiko-chemischen auch ihre toxikologischen Eigenschaften ermittelt werden sollen, was normalerweise im Tierversuch geschieht. Andererseits wurde in REACH ebenfalls festgehalten, dass Alternativmethoden zu Tiertests zur Analyse der verschiedenen toxikologischen Endpunkte ausdr\u00c3\u00bccklich erw\u00c3\u00bcnscht sind. In meinem Promotionsprojekt KonsIstenS wird dieses Spannungsfeld aufgegriffen, indem bisheriges Wissen zu einem toxikologischen Endpunkt mit neuartigen computerchemischen Methoden verzahnt wird, um dadurch die Anzahl notwendiger Wirbeltierversuche gem\u00c3\u00a4\u00c3\u0178 dem 3R-Prinzip nach Russel und Birch zu vermindern. Dabei geschieht die Modellentwicklung am Beispiel der Hautsensibilisierung (allergische Reaktionen der Haut), da jene bez\u00c3\u00bcglich ihrer mechanistischen Basis hinreichend beschrieben ist und da sie schon auf dem niedrigsten zu registrierenden Tonnageband (1 Jahrestonne) abgepr\u00c3\u00bcft werden muss, was ihre wichtige Stellung bei der Toxizit\u00c3\u00a4tspr\u00c3\u00bcfung verdeutlicht.<\/p>\n
Der modeltheoretischen Fokus von KonsIstenS ruht dabei auf der mechanistischen Betrachtung zweier Schl\u00c3\u00bcsselschritte im sogenannten AOP (adverse outcome pathway) der Hautsensibilisierung: erstens der Bioverf\u00c3\u00bcgbarkeit in Form der dermalen Resorption und zweitens der Molek\u00c3\u00bclreaktivit\u00c3\u00a4t organischer Verbindungen gegen\u00c3\u00bcber nukleophilen Gruppen von Hautzellproteinen. Um die Modellierung dieser AOP-Bestandteile zu erm\u00c3\u00b6glichen, soll zun\u00c3\u00a4chst eine gro\u00c3\u0178e Datenbasis zu schon generierten Ergebnisse verschiedener Tier-Testsysteme (Buehler-Test, Guinea Pig Maximisation Test und Local Lymph Node Assay) akquiriert werden, welche im ersten Schritt auf ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede hin untersucht werden sollen. Darauf folgend soll eine Mustererkennungsanalyse zum zuerst genannten Schl\u00c3\u00bcsselschritt, der dermalen Resorption, durchgef\u00c3\u00bchrt werden. Dabei werden anhand von ausgew\u00c3\u00a4hlten und aus der Molek\u00c3\u00bclstruktur berechenbaren physiko-chemischen Eigenschaften mithilfe multivariater statistischer Verfahren Grenzwerten abgesch\u00c3\u00a4tzt, unter- oder oberhalb derer keine Penetration in die tieferen Hautschichten erwartet wird. Der zweite Schl\u00c3\u00bcsselschritt, die Molek\u00c3\u00bclreaktivit\u00c3\u00a4t, welche als Indikator f\u00c3\u00bcr den Initialschritt der Sensibilisierung fungiert, soll \u00c3\u00bcber die visuelle Ableitung von neuartigen Strukturalarmen (Substrukturelemente, die als Indikatoren f\u00c3\u00bcr einen bestimmten Effekt dienen) sowie die Durchf\u00c3\u00bchrung eines automatisierten Read-across (Interpolation aus Daten struktur\u00c3\u00a4hnlicher Substanzen) ermittelt werden. Abschlie\u00c3\u0178end sollen die Aussagen der entwickelten Modellbestandteile unter Zuhilfenahme entscheidungstheoretischer Ans\u00c3\u00a4tze (z.B. Bayes-Statistik) in ein Konsens-Modell zur Ermittlung einer Gesamtprognose integriert werden.<\/p>\n
Mit Fertigstellung des Promotionsprojektes soll ein Werkzeug vorliegen, das die Vorhersage des Sensibilisierungspotenzials neuer und alter Umweltchemikalien erm\u00c3\u00b6glicht, das insbesondere auch regulatorisch arbeitende Toxikologen in Beh\u00c3\u00b6rden und der Industrie anspricht, das gem\u00c3\u00a4\u00c3\u0178 dem 3R-Prinzip zur Einsparung von Tierversuchen f\u00c3\u00bchrt und das in einem Computerprogramm implementiert f\u00c3\u00bcr die \u00c3\u2013ffentlichkeit geb\u00c3\u00bchrenfrei bereitgestellt werden soll.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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