Entwicklung neuer Biokatalysatoren zur seitenselektiven Halogenierung<\/p>\n
Entwicklung neuer Biokatalysatoren zur seitenselektiven Halogenierung<\/strong> <\/strong><\/p>\n Die Halogenierung aromatischer Verbindungen ist eine fundamentale Reaktion der organischen Chemie. Halogen-substituierte Aryl- und Heteroarylverbindungen sind au\u00c3\u0178erordentlich wertvolle Grundbausteine, sowie wichtige strukturelle Motive vieler Naturstoffe, Materialien, Agrochemikalien, Arzneistoffe etc. Die Ausbildung von Csp<\/em>\u00c2\u00b2-Halogen-Bindungen wird konventioneller Weise durch elektrophile aromatische Substitution (SEAr) mit gef\u00c3\u00a4hrlichen Reagenzien wie molekularem Chlor oder Brom durchgef\u00c3\u00bchrt. Der wesentliche Nachteil dieser Methoden besteht in der Limitierung der zug\u00c3\u00a4nglichen Substitutionsmuster. Aufgrund der generell sehr niedrigen Chemo- und Regioselektivit\u00c3\u00a4t von Halogenierungsreaktionen wird eine Vielzahl von isomeren Produkten generiert, sodass oft m\u00c3\u00bchsame, Zeit-intensive und folglich teure Aufreinigungs- und Trennmethoden notwendig sind. Obwohl diese Art der Umsetzung deutliche Nachteile mit sich bringt, wird diese Methode in der organischen Synthese dennoch mangels effektiver Alternativen fast ausschlie\u00c3\u0178lich genutzt. Enzyme hingegen verm\u00c3\u00b6gen diese regiospezifische Halogenierung hoch effizient zu bewerkstelligen, wie beispielsweise die Flavin-abh\u00c3\u00a4ngige Halogenase RebH zeigt, welche ein Chloratom selektiv an C<\/em>-7 in Indole einbringt. Der gro\u00c3\u0178e Nutzen von RebH wurde k\u00c3\u00bcrzlich durch die Produktion von 7-Chlorindol im Gramm-Ma\u00c3\u0178stab demonstriert. Hierbei kamen biotechnologische Varianten von RebH zum Einsatz.<\/p>\n Das Forschungsprojekt dient dem Ziel, die L\u00c3\u00bccke in der katalytischen, regioselektiven Ausbildung von Kohlenstoff-Halogen-Bindungen durch Ausnutzen der bislang wenig erforschten, wertvollen Fundgrube von Halogenierungsenzymen zu schlie\u00c3\u0178en. Im Rahmen dieses Dissertationsvorhabens wurde eine neuartige Vanadium-abh\u00c3\u00a4ngige Haloperoxidase (VHPO), welche im Genom der Cyanobakterien-Spezies Acaryochloris<\/em> (Am<\/em>VHPO) kodiert ist, identifiziert und in E. coli<\/em> produziert. Das neuartige Enzym wurde in Hinblick auf Halogenierungspotential, sowie Substrat- und Reaktionsbreite untersucht. Ausgehend von diesem Wildtyp-Biokatalysator sollen zuk\u00c3\u00bcnftig Varianten des Enzyms mit optimierter Stabilit\u00c3\u00a4t, Reaktivit\u00c3\u00a4t und Selektivit\u00c3\u00a4t durch zielgerichtete Evolution entwickelt werden. Das Wildtypenzym wurde in der Halogenierung von strukturell einfachen Bausteinen wie z.B. Phenol oder Indol wie auch komplexerer Substrate untersucht. Von Beginn an wurde dieses Projekt von strukturbiologischen Untersuchungen begleitet. In enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Prof. M. Groll (TU M\u00c3\u00bcnchen) wurden Struktur-Aktivit\u00c3\u00a4ts- sowie -Selektivit\u00c3\u00a4ts-Beziehungen der Am<\/em>VHPO n\u00c3\u00a4her untersucht, um die strukturelle Anordnung im aktiven Zentrum zu bestimmen, welche f\u00c3\u00bcr Substrat- und Regioselektivit\u00c3\u00a4t ma\u00c3\u0178geblich ist. Diese Erkenntnisse werden zu einer zielgerichteten Optimierung unserer Biokatalysatoren im Speziellen und zu einem besseren Einblick in enzymatische Halogenierungen im Allgemeinen beitragen. \u00c3\u0153berdies wurde die enzymatische Halogenierung mit photokatalytischer in situ<\/em> Generierung des ben\u00c3\u00b6tigten Oxidationsmittels H2O2 in einem photobiokatalytischen Ansatz mit atom\u00c3\u00b6konomischen Elektronendonoren kombiniert (Kooperationsprojekt mit der Arbeitsgruppe um Prof. B. K\u00c3\u00b6nig, Universit\u00c3\u00a4t Regensburg). Durch einen Vergleich der Am<\/em>VHPO mit anderen VHPOs aus Steptomyceten, die faszinierende selektive Halogenierungsreaktionen in dem Biosyntheseweg der Merochlorine katalysieren (Kooperationsprojekt mit der Arbeitsgruppe um Prof. B. S. Moore, Scripps Institution of Oceanography, UC San Diego) konnten weitere wertvolle Einblicke in die VHPO-Katalyse und Determinanten f\u00c3\u00bcr Selektivit\u00c3\u00a4t gewonnen werden.<\/p>\n Dieser interdisziplin\u00c3\u00a4re Ansatz lieferte somit einen wichtige Grundlage f\u00c3\u00bcr einen nachhaltigen Zugang zu wichtigen halogenierten Bausteinen und er\u00c3\u00b6ffnete neue Wege f\u00c3\u00bcr eine milde, sichere, umweltschonende und effizientere Synthese halogenierter (Hetero)Aryle.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Entwicklung neuer Biokatalysatoren zur seitenselektiven Halogenierung Entwicklung neuer Biokatalysatoren zur seitenselektiven Halogenierung Die Halogenierung aromatischer Verbindungen ist eine fundamentale Reaktion der organischen Chemie. 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