\u00d6kotoxikologisch vertr\u00e4gliche Wirkstoffe mit \u00f6rtlich und zeitlich kontrollierter Wirkung<\/p>\n
Hintergrund<\/strong><\/p>\n H\u00c3\u00a4ufig verschriebene Arzneistoffe sowie ihre Metabolite finden sich in stetig steigender Konzentration im aquatischen \u00c3\u2013kosystem wieder. Weltweit konnten \u00c3\u00bcber 631 verschiedene Medikamente und deren Abbauprodukte in Oberfl\u00c3\u00a4chengew\u00c3\u00a4sser, Grund- und Trinkwasser nachgewiesen werden. Zu den am h\u00c3\u00a4ufigsten detektierbaren Medikamentr\u00c3\u00bcckst\u00c3\u00a4nden geh\u00c3\u00b6rt das synthetische Hormon Ethinylestradiol und das Analgetikum Diclofenac.<\/p>\n Durch kollaterale Exposition in der Umwelt treten zunehmend irreversible Entwicklungssch\u00c3\u00a4den sowie Fortpflanzungsst\u00c3\u00b6rungen und Missbildungen bei S\u00c3\u00a4ugetieren, V\u00c3\u00b6geln und Fischen auf, welche einen drastischen R\u00c3\u00bcckgang von betroffenen Populationen zur Folge haben.<\/p>\n Um die kollaterale Wirkungsweise von Medikamentenr\u00c3\u00bcckst\u00c3\u00a4nden in der Umwelt einzugrenzen, bietet der Bereich der Photopharmakologie vielversprechende Ans\u00c3\u00a4tze. Ziel der Photopharmakologie ist es die pharmakologische Aktivit\u00c3\u00a4t von Medikamenten durch Einwirkung von Licht \u00c3\u00b6rtlich und zeitlich zu kontrollieren. Dadurch wird eine wirksame Form im Menschen sowie eine automatisch unwirksam werdende Form in der Umwelt generiert.<\/p>\n Durch Einwirkung von Licht einer bestimmten Wellenl\u00c3\u00a4nge und Intensit\u00c3\u00a4t ist es m\u00c3\u00b6glich, die Verbindung im K\u00c3\u00b6rper gezielt am Wirkort in die pharmakologisch aktive Wirkstoff-Form zu schalten. Nach der Eliminierung aus dem Organismus schaltet die Verbindung automatisch thermisch in den inaktiven Zustand zur\u00c3\u00bcck, wobei die Bestrahlungsintensit\u00c3\u00a4t und Wellenl\u00c3\u00a4nge in der Umwelt f\u00c3\u00bcr eine erneute Aktivierung nicht ausreichen.<\/p>\n Zielsetzung<\/strong><\/p>\n Ausgehend von den umweltrelevanten Medikamente Diclofenac und 17\u00ce\u00b1-Ethinylestradiol sollte die Entwicklung photoschaltbarer Diazocin-basierter Pharmakophore erfolgen, um die medizinisch-chemisch notwendigen Eigenschaften mit einer \u00c3\u00b6kologischen Vertr\u00c3\u00a4glichkeit zu kombinieren.<\/p>\n Basierend auf diesem Ansatz gliedert sich die Arbeit in zwei verschiedene Projekte. Das erste Teilprojekt umfasst dabei die Synthese und Charakterisierung verschiedener Diazocin-basierter Estrogenrezeptor-Modulatoren. Daneben steht die Entwicklung eines photoschaltbaren, selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitors in Anlehnung an das Analgetikum Diclofenac im Fokus.<\/p>\n Bei der Entwicklung dieser photoresponsiven Pharmakophore wird erstmals ein neues Design verwendet, bei dem die photoschaltbare Einheit direkt das Pharmakophor darstellt. Infolge des Schaltprozesses soll es zu einer drastischen strukturellen \u00c3\u201enderung des gesamten Wirkstoffs und einer dadurch vermittelten signifikanten Kontrolle der pharmakologischen Aktivit\u00c3\u00a4t kommen, wodurch Limitationen durch eine hohe Proteinflexibilit\u00c3\u00a4t verringert werden.<\/p>\n Ergebnisse<\/strong><\/p>\n Im Rahmen des ersten Teilprojekts konnten erfolgreich verschiedene Diazocin-basierte Estrogenrezeptor-Modulatoren synthetisiert sowie umfassend photochemisch und biologisch charakterisiert werden. F\u00c3\u00bcr die Verbindungen mit einer phenolischen OH-Gruppe <\/strong>konnte im Zellassay ein reversibel, schaltbarer signifikanter Wirkunterschied zwischen der biologisch aktiven und inaktiven Form ermittelt werden. W\u00c3\u00a4hrend das eine Photoisomer nahezu keine estrogene Aktivit\u00c3\u00a4t aufwies, zeigte die andere Isomerenform einen deutlichen Anstieg in der Estrogenaktivit\u00c3\u00a4t.<\/p>\n Im zweiten Teilprojekt konnte auf dem Weg zu verschiedenen Diazocin-basierten Cyclooxygenase-Inhibitoren verschiedene unsymmetrisch ortho<\/em>-substituierte Diazocinverbindung dargestellt und charakterisiert werden.<\/p>\n \u00c2\u00a0<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" \u00d6kotoxikologisch vertr\u00e4gliche Wirkstoffe mit \u00f6rtlich und zeitlich kontrollierter Wirkung Hintergrund H\u00c3\u00a4ufig verschriebene Arzneistoffe sowie ihre Metabolite finden sich in stetig steigender Konzentration im aquatischen \u00c3\u2013kosystem wieder. 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