{"id":128387,"date":"2026-10-23T12:46:17","date_gmt":"2026-10-23T10:46:17","guid":{"rendered":"https:\/\/www.dbu.de\/promotionsstipendium\/20024-038\/"},"modified":"2026-10-23T12:46:19","modified_gmt":"2026-10-23T10:46:19","slug":"20024-038","status":"publish","type":"promotionsstipendium","link":"https:\/\/www.dbu.de\/en\/promotionsstipendium\/20024-038\/","title":{"rendered":"Identifizierung und Optimierung von N-Methyltransferasen f\u00c3\u00bcr umweltvertr\u00c3\u00a4gliche Synthesen pharmazeutisch relevanter Molek\u00c3\u00bcle"},"content":{"rendered":"

Das Ph\u00c3\u00a4nomen des \u00e2\u20ac\u0153magischen Methyleffekts\u00e2\u20ac\u0153, also der Ver\u00c3\u00a4nderung von physikochemischen Eigenschaften von Molek\u00c3\u00bclen durch Methylierung, ist vermehrt in den Fokus der Forschung ger\u00c3\u00bcckt. Gerade f\u00c3\u00bcr die Entwicklung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen (APIs) spielen diese im Zuge der late\u00e2\u20ac\u2018stage functionalization<\/em> (LSF) eine entscheidende Rolle zur Funktionalisierung von C-H, O-H und N-H Gruppen.<\/p>\n

Chemisch durchgef\u00c3\u00bchrte Methylierungen erfordern hochreaktive Methylierungsreagenzien wie zum Beispiel Methyliodid, Schutzgruppen im Molek\u00c3\u00bcl, schwermetallbasierte Katalysatoren, sehr niedrige Temperaturen (bis \u00e2\u20ac\u201c78\u00c2\u00a0\u00c2\u00b0C) und die Verwendung toxischer organischer L\u00c3\u00b6sungsmittel. W\u00c3\u00a4hrend der Synthese sowie im Anschluss daran, entstehen zus\u00c3\u00a4tzliche Abf\u00c3\u00a4lle, die nicht recycelt werden k\u00c3\u00b6nnen.<\/p>\n

Dies zeigt die Nachteile der chemischen Methylierung, die nicht mit den \u00e2\u20ac\u017e12 Prinzipien der gr\u00c3\u00bcnen Chemie\u00e2\u20ac\u0153 vereinbar sind. Eine umweltfreundlichere Alternative bietet die Verwendung von rekombinant exprimierten Biokatalysatoren wie Methyltransferasen (MTs). MTs k\u00c3\u00b6nnen selektiv eine Methylgruppe von S<\/em>\u00e2\u20ac\u2018Adenosylmethionin (SAM) auf O<\/em>, N<\/em>, C<\/em>, oder S<\/em>-Atome \u00c3\u00bcbertragen, wobei O-<\/em> und N<\/em>\u00e2\u20ac\u2018MTs die beiden h\u00c3\u00a4ufigsten Vertreter dieser Enzymklasse sind.<\/p>\n

Vertreter der non-natural product methyltransferases<\/em> (NPMTs) methylieren unter anderem kleinere Molek\u00c3\u00bcle, unter denen sich auch N<\/em>\u00e2\u20ac\u2018heterozyklische Substrate befinden. N<\/em>\u00e2\u20ac\u2018heterozyklische Substrate bilden wichtige molekulare Bausteine, deren biologische Eigenschaften \u00c3\u00bcber das Methylierungsmuster beeinflusst werden und daher h\u00c3\u00a4ufig Anwendung in der Pharmazie finden. Syntheserouten f\u00c3\u00bcr die Darstellung dieser N<\/em>\u00e2\u20ac\u2018methylierten Molek\u00c3\u00bcle sind aufwendig und komplex, sodass N<\/em>\u00e2\u20ac\u2018NPMTs eine gute Alternative zur chemischen Synthese darstellen, wobei ein gro\u00c3\u0178er Nachteil der NPMTs ihr limitiertes Substratspektrum ist.<\/p>\n

Ziel meines Promotionsvorhabens ist es daher, neue N<\/em>-MTs durch ein SSN oder in einer Metagenome-library<\/em>, unter Verwendung eines fluoreszenzbasierten Hochdurchsatzassays, zu identifizieren. Durch molekulares Docking und unter Verwendung von bioinformatischen Werkzeugen (HotSpot <\/em>Wizard oder PROSS) sollen hot spots<\/em> gefunden und durch Methoden des Protein-Engineerings (z.B. S\u00c3\u00a4ttigungsmutagenese) hinsichtlich ihrer Stabilit\u00c3\u00a4t und ihres Substratspektrums verbessert werden. Letztendlich sollen die so gefundenen und verbesserten MTs f\u00c3\u00bcr umweltvertr\u00c3\u00a4gliche Synthesen im pr\u00c3\u00a4parativen Ma\u00c3\u0178stab nutzbar gemacht werden.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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