{"id":128387,"date":"2026-03-07T10:46:06","date_gmt":"2026-03-07T09:46:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.dbu.de\/promotionsstipendium\/20024-038\/"},"modified":"2026-03-07T10:46:07","modified_gmt":"2026-03-07T09:46:07","slug":"20024-038","status":"publish","type":"promotionsstipendium","link":"https:\/\/www.dbu.de\/en\/promotionsstipendium\/20024-038\/","title":{"rendered":"Identifizierung und Optimierung von N-Methyltransferasen f\u00fcr umweltvertr\u00e4gliche Synthesen pharmazeutisch relevanter Molek\u00fcle"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align:justify;\">Das Ph\u00e4nomen des \u201cmagischen Methyleffekts\u201c, also der Ver\u00e4nderung von physikochemischen Eigenschaften von Molek\u00fclen durch Methylierung, ist vermehrt in den Fokus der Forschung ger\u00fcckt. Gerade f\u00fcr die Entwicklung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen (APIs) spielen diese im Zuge der <em>late\u2011stage functionalization<\/em> (LSF) eine entscheidende Rolle zur Funktionalisierung von C-H, O-H und N-H Gruppen.<\/p>\n<p style=\"text-align:justify;\">Chemisch durchgef\u00fchrte Methylierungen erfordern hochreaktive Methylierungsreagenzien wie zum Beispiel Methyliodid, Schutzgruppen im Molek\u00fcl, schwermetallbasierte Katalysatoren, sehr niedrige Temperaturen (bis \u201378\u00a0\u00b0C) und die Verwendung toxischer organischer L\u00f6sungsmittel. W\u00e4hrend der Synthese sowie im Anschluss daran, entstehen zus\u00e4tzliche Abf\u00e4lle, die nicht recycelt werden k\u00f6nnen.<\/p>\n<p style=\"text-align:justify;\">Dies zeigt die Nachteile der chemischen Methylierung, die nicht mit den \u201e12 Prinzipien der gr\u00fcnen Chemie\u201c vereinbar sind. Eine umweltfreundlichere Alternative bietet die Verwendung von rekombinant exprimierten Biokatalysatoren wie Methyltransferasen (MTs). MTs k\u00f6nnen selektiv eine Methylgruppe von <em>S<\/em>\u2011Adenosylmethionin (SAM) auf <em>O<\/em>, <em>N<\/em>, <em>C<\/em>, oder<em> S<\/em>-Atome \u00fcbertragen, wobei <em>O-<\/em> und <em>N<\/em>\u2011MTs die beiden h\u00e4ufigsten Vertreter dieser Enzymklasse sind.<\/p>\n<p style=\"text-align:justify;\">Vertreter der <em>non-natural product methyltransferases<\/em> (NPMTs) methylieren unter anderem kleinere Molek\u00fcle, unter denen sich auch <em>N<\/em>\u2011heterozyklische Substrate befinden. <em>N<\/em>\u2011heterozyklische Substrate bilden wichtige molekulare Bausteine, deren biologische Eigenschaften \u00fcber das Methylierungsmuster beeinflusst werden und daher h\u00e4ufig Anwendung in der Pharmazie finden. Syntheserouten f\u00fcr die Darstellung dieser <em>N<\/em>\u2011methylierten Molek\u00fcle sind aufwendig und komplex, sodass <em>N<\/em>\u2011NPMTs eine gute Alternative zur chemischen Synthese darstellen, wobei ein gro\u00dfer Nachteil der NPMTs ihr limitiertes Substratspektrum ist.<\/p>\n<p>Ziel meines Promotionsvorhabens ist es daher, neue <em>N<\/em>-MTs durch ein SSN oder in einer <em>Metagenome-library<\/em>, unter Verwendung eines fluoreszenzbasierten Hochdurchsatzassays, zu identifizieren. Durch molekulares Docking und unter Verwendung von bioinformatischen Werkzeugen (HotSpot<em> <\/em>Wizard oder PROSS) sollen <em>hot spots<\/em> gefunden und durch Methoden des Protein-Engineerings (z.B. S\u00e4ttigungsmutagenese) hinsichtlich ihrer Stabilit\u00e4t und ihres Substratspektrums verbessert werden. Letztendlich sollen die so gefundenen und verbesserten MTs f\u00fcr umweltvertr\u00e4gliche Synthesen im pr\u00e4parativen Ma\u00dfstab nutzbar gemacht werden.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Das Ph\u00e4nomen des \u201cmagischen Methyleffekts\u201c, also der Ver\u00e4nderung von physikochemischen Eigenschaften von Molek\u00fclen durch Methylierung, ist vermehrt in den Fokus der Forschung ger\u00fcckt. Gerade f\u00fcr die Entwicklung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen (APIs) spielen diese im Zuge der late\u2011stage functionalization (LSF) eine entscheidende Rolle zur Funktionalisierung von C-H, O-H und N-H Gruppen. 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