Zielsetzung und Anlass des Vorhabens<\/p>\n
Hormonhaltige Arzneimittel stellen besondere Anforderungen an die Entwicklung und Produktion in der pharmazeutischen Industrie dar. \u00dcblicherweise ist wegen der niedrigen Dosierung der Arzneistoffe eine Feuchtgranulation notwendig. Die Produktfeuchte ist dabei eine kritische Produkteigenschaft, weil viele Hormone feuchtigkeitsempfindlich sind und die erfolgreiche Weiterverarbeitung der Granulate, z. B. zu Tabletten, vom Feuchtegehalt abh\u00e4ngig ist. Ziel des Projektes war es, durch die Entwicklung und die Verwendung innovativer Sensoren mit Mikrowellenresonanztechnologie Trocknungszeiten und Energieverbrauch signifikant zu verringern sowie durch kontinuierliches Prozess-Monitoring hormonhaltige Abf\u00e4lle und Emissionen zu reduzieren.<\/p>\n
Darstellung der Arbeitsschritte und der angewandten MethodenIm Rahmen des geplanten Vorhabens sollten prozessanalytische Technologien (PAT) eingesetzt werden, um die produktionsbegleitende Kontrolle der kritischen Produkteigenschaften (Feuchte, Pulverdichte) und der kritischen Prozessparameter (z. B. Spr\u00fchrate, Temperatur, Trocknungszeit) zu erm\u00f6glichen. Dazu wurde die Mikrowellenresonanztechnologie eingesetzt. Der Granulationsverlauf konnte in Echtzeit kontrolliert und die Trocknungszeit auf ca. 30 % reduziert werden. W\u00e4hrend bisher nur Granulatfeuchten von weniger als 10 % zuverl\u00e4ssig bestimmt werden konnten, wurde der existierende Sensor w\u00e4hrend des Projektes zu innovativen Prototypen weiterentwickelt, die Produktfeuchten bis zu mindestens 20 % zuverl\u00e4ssig bestimmen und so die Anwendung der Technologie auf den gesamten Verlauf einer Wirbelschichtgranulation erweitern. Hierzu wurden zwei Typen von Granulatoren mit den Mikrowellensensoren ausger\u00fcstet (Labor-Wirbelschichtgranulator der Fa. Glatt mit Top-Spray-Vorrichtung beim Projektpartner Pharbil und Pilot-Granulator mit Bottom-Tangential-Spray-Technologie der Fa. Bohle). Bei beiden wurden neue analytische Auswertemethoden genutzt und f\u00fcr die jeweiligen Ger\u00e4te adaptiert.<\/p>\n
Ergebnisse und Diskussion<\/p>\n
Im vorliegenden Projekt wurden Mikrowellenresonanz-Sensoren (Sensoren der 3. Generation) entwickelt, die auf einem grunds\u00e4tzlichen neuen Aufbauprinzip beruhen. Aus den Erfahrungen mit den Sensoren der 1. und 2. Generation wurden Schl\u00fcsse gezogen, die zu zuverl\u00e4ssig \u00fcber den kompletten in Wirbelschichtgranulationen auftretenden Feuchtebereich messenden Sensoren gef\u00fchrt haben.<\/p>\n
Ein experimenteller Prototyp mit einer neuartigen Elektronik, die auf frei programmierbaren elektronischen Bauteilen (FPGAs) basiert und fast vollst\u00e4ndig digital arbeitet, wurde an der CAU entwickelt. Parallel zu den Prototypen wurden autark arbeitende elektronische Bauteile hergestellt, um Endverbrauchergerechte Sensoren herzustellen. Um den Einbau in die verschiedenen Granulatoren zu erm\u00f6glichen, wurden Prototypen mit unterschiedlichen Abmessungen der Sensork\u00f6pfe realisiert. Um w\u00e4hrend off-line und in-line Messungen die Aufnahme von Rohdaten zu erm\u00f6glichen, wurden die gebauten Sensor-Prototypen vorerst mit Matlab\u00ae-Skripten bedient. Dadurch konnten sowohl weitere Auswertungen erfolgen als auch eine weitere Optimierung der Software anhand von Feedback des Bedieners aus off- und in-line Messungen erfolgen. Vom Projektpartner D\u00f6scher Microwave Systems wurde parallel weitere Hardware und eine vollst\u00e4ndig neue Sensoroberfl\u00e4che entwickelt.<\/p>\n
Bei PHARBIL wurde eine Analyse des kumulativen Energieaufwands (KEA) bei der Gro\u00dfproduktion von hormonhaltigen Filmtabletten vorgenommen. In der KEA zeigte sich, dass innerhalb der gew\u00e4hlten Bilanzgrenzen der Granulierschritt den energieintensivsten Schritt in der Bulkproduktion der Filmtabletten darstellt. Somit sind Ma\u00dfnahmen zur Energieeinsparung in der Granulation w\u00e4hrend der Hormonproduktion besonders vielversprechend. Das zu Grunde liegende Konzept, mit Hilfe von Mikrowellenresonanz-Sensoren den Granulierprozess umfassend abzubilden und insbesondere den Trocknungsschritt unter kontinuierlicher \u00dcberwachung auf das Notwendige zu beschr\u00e4nken, schien daher am besten geeignet, zuk\u00fcnftig Energieeinsparungen in der Produktion hormonhaltiger Tabletten zu erzielen. Weitere Energieeinsparungen sind denkbar, wenn die Produktionsprozesse bereits in der pharmazeutischen Entwicklung durch Einsatz entsprechender Sensoren optimiert und anschlie\u00dfend in der Gro\u00dfproduktion implementiert w\u00fcrden.<\/p>\n
In den beiden Wirbelschicht-Ger\u00e4ten der Firmen Glatt und Bohle wurden die Sensoren mit dem innovativen Messprinzip eingebaut. Dazu mussten z. T. die Abmessungen geringf\u00fcgig ver\u00e4ndert werden. In beiden F\u00e4llen konnten die Produktfeuchten w\u00e4hrend des gesamten Prozesses zuverl\u00e4ssig und in \u00dcbereinstimmung mit Feuchtemessungen in den gezogenen Stichproben korreliert werden. Es konnte ferner gezeigt werden, dass auch geringe Abweichungen vom Produktionsprozess sofort von den Sensoren detektiert werden, wie z. B. ein Verstopfen von D\u00fcsen durch die Granulierfl\u00fcssigkeit und ein fehlender Granulatstrom an der Beh\u00e4lterfl\u00e4che. Dadurch k\u00f6nnen in der Zukunft Fehlchargen vermieden werden. Durch die Verwendung gleichartiger Sensoren in unterschiedlichen Produktionsma\u00dfst\u00e4ben kann auch das Scale-up von Granulationsprozessen, selbst in Granulatoren unterschiedlicher Bauart, anhand der in-line Prozessanalytik mittels mehrfrequenter Mikrowellenresonanzsensoren potenziell anhand der Produktfeuchte durchgef\u00fchrt werden. Hierdurch k\u00f6nnte die Anzahl von Chargen f\u00fcr den Scale-up-Prozess deutlich reduziert werden. Untersuchungen zum Beleg dieser Hypothese werden derzeit und in der Zukunft durchgef\u00fchrt.<\/p>\n
\u00d6ffentlichkeitsarbeit und Pr\u00e4sentation<\/p>\n
Die w\u00e4hrend der Projektlaufzeit des vorliegenden Projektes erzielten Ergebnisse wurden in Fachzeitschriften ver\u00f6ffentlicht und auf diversen Fachkongressen vorgestellt. Diese sind in der nachfolgenden \u00dcbersicht aufgelistet und k\u00f6nnen im Anhang eingesehen werden.<\/p>\n
Wissenschaftliche Ver\u00f6ffentlichungen:
\nJ. Peters, W. Taute, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, M. H\u00f6ft, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz.
\n\u0084Design, development and method validation of a novel multi-resonance microwave sensor for moisture measurement\u0093, Anal. Chim. Acta 961 (2017) 119-127<\/p>\n
J. Peters, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, W.Taute, M. H\u00f6ft, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz.
\n\u0084In-line moisture monitoring in fluidized bed granulation using a novel multi-resonance microwave sensor\u0093, Talanta 170 (2017) 369-376<\/p>\n
J. Peters, W. Taute, C. D\u00f6scher, R. Meier, M. H\u00f6ft, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz.
\n\u0093From laboratory- to pilot-scale: moisture monitoring in fluidized bed granulation by a novel microwave sensor using multivariate calibration approaches\u0094, Eur. J. Pharm. Sci. (eingereicht)<\/p>\n
Vortrag:
\nJ. Peters, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, W. Taute, P. Harbaum, H. Rehbaum, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz.
\n\u0084From laboratory to pilot scale: Use of microwave resonance technology for inline moisture monitoring in fluid bed granulation\u0093
\nEuPAT 8, 8th pan-European QbD and PAT Science Conference in Cork, Irland, 03.-04.10.2016.<\/p>\n
Posterpr\u00e4sentationen:
\nJ. Peters, B. Kollar, C. Kindermann, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, J. Breitkreutz
\n\u0084Novel inline moisture measurement in fluid-bed granulation for energy, material and time savings\u0093
\n9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology\u0093 in Lissabon, Portugal, 31.03.-03.04.2014.<\/p>\n
J. Peters, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, W. Taute, M. H\u00f6ft, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz
\n\u0084Use of a novel multi-frequency microwave sensor for inline moisture monitoring in fluid-bed granulation\u0093
\nAAPS Annual Meeting and Exposition in Orlando, USA, 25.-29.10.2015.<\/p>\n
J. Peters, K. Bartscher, W. Taute, C. D\u00f6scher, M. H\u00f6ft, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz
\n\u0084A novel PAT-tool in fluid bed granulation: moisture monitoring by a multi-frequency microwave sensor\u0093
\n10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology in Glasgow, Schottland, 04.-07.04.2016.<\/p>\n
J. Peters, K. Bartscher, C. D\u00f6scher, W. Taute, P. Harbaum, H. Rehbaum, R. Kn\u00f6chel, J. Breitkreutz.
\n\u0084From laboratory to pilot scale: Use of microwave resonance technology for inline moisture monitoring in fluid bed granulation\u0093
\nEuPAT 8, 8th pan-European QbD and PAT Science Conference in Cork, Irland, 03.-04.10.2016.<\/p>\n
Fazit<\/p>\n
Das Projektkonsortium arbeitete sehr gut zusammen und ist w\u00e4hrend der Projektlaufzeit sechs Mal zu gemeinsamen Projekttreffen zusammengekommen. Sowohl der personelle Umbruch innerhalb der beteiligten Partner als auch \u00c4nderungen des Projektverlaufs konnten ohne gr\u00f6\u00dfere Probleme bew\u00e4ltigt werden.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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