Zielsetzung und Anlass des Vorhabens<\/p>\n
Ein zentrales Element der Forderung nach einer nachhaltigen Chemie ist die Entwicklung von Chemikalien mit hoher Eigensicherheit, d.h. Substanzen, in denen schon bei der Syntheseplanung bewusst auf toxikologisch und \u00f6kotoxikologisch problematische Strukturelemente verzichtet wird. Ionische Fl\u00fcssigkeiten stellen in diesem Zusammenhang eine Substanzklasse mit einem vielversprechenden Potenzial f\u00fcr die unterschiedlichsten technologischen Anwendungen dar. Aufgrund der Strukturvielfalt innerhalb dieser Substanzklasse lassen sich gezielt Verbindungen f\u00fcr eine technologische Anwendung designen. Diesem technologischen Vorteil steht jedoch diametral die Problematik der toxikologischen und \u00f6kotoxikologischen Bewertung einer solch un\u00fcberschaubar gro\u00dfen und dazu noch sehr heterogenen Substanzklasse gegen\u00fcber, die nur \u00fcberwunden werden kann, wenn parallel zu der Optimierung der technologischen Eigenschaften vor allem auch eine Optimierung hin zu einem geringen Gefahrenpotenzial einer Ionischen Fl\u00fcssigkeit stattfindet.<\/p>\n
Darstellung der Arbeitsschritte und der angewandten MethodenF\u00fcr die Zukunft wird eine noch viel breitere Verwendung Ionischer Fl\u00fcssigkeiten in unterschiedlichsten Verbraucherprodukten erwartet, so dass die bereits heute bestehende Exposition von Mensch und Umwelt gegen\u00fcber diesen Substanzen deutlich ansteigen kann. Gemessen daran ist das vorhandene Wissen zur Toxikologie und \u00d6kotoxikologie von Ionischen Fl\u00fcssigkeiten sehr begrenzt. Das Hauptziel dieses Projektes ist es daher, in einer Pilotstudie aufzuzeigen, wie man in enger Kooperation mit Industriepartnern mit Hilfe einer systematischen und integrierten Teststrategie – also einer wie unter der neuen EU Chemikalienverordnung geforderten anwendungsorientierten Teststrategie – und einer flexiblen toxikologischen\/\u00f6kotoxikologischen Testbatterie zu einem nachhaltigen Design von Ionischen Fl\u00fcssigkeiten mit einem reduzierten Gefahrenpotenzial f\u00fcr Mensch und Umwelt kommen kann. Am Ende des Projektes soll dann ein Gesch\u00e4ftsmodell stehen, das die Testbatterie und das zu entwickelnde internetbasierte Software-Tool Entwicklern und Anwendern von Ionischen Fl\u00fcssigkeiten angeboten werden soll, um von Beginn an gezielt Strukturelemente mit einem geringen Gefahrenpotenzial f\u00fcr ihre Prozesse oder Produkte auszuw\u00e4hlen.
\nFolgende Projektziele sollen dazu in einem Zeitraum von 24 Monaten umgesetzt werden:<\/p>\n
Anwendungsorientierte Erweiterung der bereits am UFT bestehenden Testbatterie um:
\na.)\twirkmechanismenbasierte Testsysteme und
\nb.)\tweitere Screnning-Tests zur Erfassung von toxikologisch besonders relevanten Endpunkten.<\/p>\n
Optimierung bestehender Testsysteme, um zuk\u00fcnftig das Screening gro\u00dfer Substanzdatenbanken (hin-sichtlich der REACH-Fragestellungen) zu erm\u00f6glichen.<\/p>\n
Testung von ausgew\u00e4hlten, durch die Kooperationspartner aus der Industrie (Merck, IoLiTec und Merck Solvent Innovation) vorgeschlagenen und entwickelten Ionischen Fl\u00fcssigkeiten in der erweiterten und optimierten Testbatterie.<\/p>\n
Parallele Optimierung bestehender und Etablierung neuer theoretischer Vorhersagemodelle (SAR- und QSAR-Modelle) f\u00fcr die jeweiligen Testsysteme zur prospektiven Absch\u00e4tzung von Gefahrenpotenzialen von Ionischen Fl\u00fcssigkeiten und f\u00fcr ionische Verbindungen generell auf Basis der generierten Daten <\/p>\n
Entwicklung eines internetbasierten Softeware-Tools f\u00fcr die Produzenten Ionischer Fl\u00fcssigkeiten, mit der die Toxizit\u00e4ten neuer Verbindungen f\u00fcr die einzelnen Testsysteme der Testbatterie \u00fcber QSAR-Algorithmen abgesch\u00e4tzt werden kann.<\/p>\n
Ergebnisse und Diskussion<\/p>\n
Die drei wichtigsten Ziele dieses Projektes waren zum einen die Optimierung bestehender Testsysteme einer flexiblen Testbatterie hin zu miniaturisierten in vitro Screening-Systemen, mit denen sich bei minimiertem Zeit-, Arbeits- und Materialaufwand gro\u00dfe Mengen an Ionischen Fl\u00fcssigkeiten und prinzipiell beliebig weiterer Chemikalien testen lassen. Zum zweiten sollte im Rahmen dieses Projektes die Testbatterie, in Zusammenarbeit mit der Ionovation GmbH, um neue Testsysteme erweitert werden. Dabei stand hier vor allem die detaillierte Aufkl\u00e4rung m\u00f6glicher Wirkmechanismen von ILs im Vordergrund. Aufbauend auf vorhandenen toxikologischen Daten und der daraus folgenden Interpretation, dass viele ILs prim\u00e4r mit biologischen Membranen interagieren, sollte hier vor allem die Wechselwirkung von ILs mit Lipid-Doppelschichten mit weiteren zellfreien Methoden untersucht werden. Zus\u00e4tzlich sollten neue Testsys-teme in die Testbatterie integriert werden, die ein Screening auf m\u00f6gliche besonders besorgniserregende Eigenschaften wie \u00f6strogene Wirksamkeit, genotoxische Effekte und das chemosensitivierende Po-tenzial von ILs liefern k\u00f6nnen.
\nDas dritte Ziel dieses Projektes war die Zusammenstellung der verf\u00fcgbaren Daten und die Implementierung von Vorhersagealgorithmen zur prospektiven Gefahrenpotenzialanalyse von verschiedenen Kombi-nationen aus Kationen und Anionen von ILs. Dazu sollte ein datenbankbasiertes Internet Software-Tool entwickelt werden, dass Produzenten und Anwendern von ILs zur Verf\u00fcgung gestellt werden soll.
\nEs wurde zun\u00e4chst die bestehende Analytik erfolgreich optimiert, so dass jetzt die Analytik von Kationen und Anionen von ILs in verschiedenen Matrizes m\u00f6glich ist. Besonders erweitert werden konnte die Ana-lytik durch ionenchromatographische Methoden, die jetzt in Kombination mit Leitf\u00e4higkeitsdetektoren auch einen zuverl\u00e4ssigen und sensitiven Nachweis von nichtaromatischen Kationen und vor allem von allen g\u00e4ngigen Anionen von ILs erm\u00f6glicht. Ebenfalls erfolgreich optimiert werden konnten die aquatischen Testsysteme mit der limnischen Gr\u00fcnalge Scenedesmus vacuolatus und der Wasserlinse Lemna minor. F\u00fcr den Test mit der Wasserlinse ist es gelungen die Volumina und Bedingungen so zu optimieren, dass der Test jetzt in 6-Loch-Zellkulturplatten im 10mL Ma\u00dfstab durchgef\u00fchrt werden kann. Dies er-laubt bei gleichzeitiger Erh\u00f6hung der getesteten Konzentrationsstufen pro Zeiteinheit einen h\u00f6heren Durchsatz an Substanzen und Replikaten. Dies erh\u00f6ht die Effizienz und die statistische Sicherheit des Testes. F\u00fcr die Algen ist es gelungen, den Ansatz ebenfalls auf 6-Loch-Zellkulturplatten zu \u00fcbertragen, zum anderen konnte in Kooperation mit der Universit\u00e4t G\u00f6teborg ein alternatives Testdesign etabliert werden, dass den gesamten Arbeits- und Zeitaufwand um ca. 50% reduziert. Beide neuen Testans\u00e4tze mit den Algen erlauben daher ein effizienteres Screenen von Substanzen. Die Validit\u00e4t der neue etablierten Testprotokolle f\u00fcr die Tests mit der Wasserlinse und mit der Gr\u00fcnalge wurde sowohl mit literaturbekannten Referenzsubstanzen, als auch mit ILs, f\u00fcr die nach den alten Protokollen schon Daten erhoben wurden, verifiziert. Die Abweichungen f\u00fcr beide Testorganismen zu den alten Protokollen liegen hier unter 10%, was f\u00fcr biologische Testsysteme ein ausgezeichneter Wert ist.
\nBei den neu hinzugekommenen Testsystemen haben sich vor allem die elektrophysiologischen und fluoreszenzbasierten Untersuchungen der Ionovation GmbH als sehr erfolgreich dargestellt. Mit diesen Methoden konnten erstmals verschiedene Mechanismen der Interaktion von IL Kationen und Anionen mit biologischen Membranen sichtbar gemacht werden und es konnten f\u00fcr die unterschiedlichen Interaktionen so spezifische Struktur-Wirkungsbeziehungen f\u00fcr ILs abgeleitet werden. Des Weiteren konnten mit dem E-Screen Assay, dem Umu-Test und dem Test auf chemosensitivierende Wirkung von ILs drei wichtige in vitro Testsysteme erfolgreich in die Testbatterie integriert werden, die es erlauben \u00fcber die rein membranvermittelte Wirkung von ILs hinaus, weiter spezifische Endpunkte zu screenen. Besonders die Endpunkte zur \u00f6strogenen Wirksamkeit und zur Genotoxizit\u00e4t haben dabei hohe Aktualit\u00e4t f\u00fcr die Chemikaliengestzgebung unter REACh. Die ersten Testkits, die mit diesen neuen Testsystemen untersucht wurden deuten an, dass f\u00fcr die ILs im Allgemeinen gro\u00dfer Forschungsbedarf auf diesen Gebieten besteht. Zu den genannten Testsystemen konnten weiterhin der Arthrobacter-Test, der somit auch das Kompartiment Boden f\u00fcr das Screening von ILs zug\u00e4nglich macht, und verschiedene Enzymhemmtests und subzellul\u00e4re Endpunkte (oxidativer Stress) als spezifische Targets in die Testbatterie integriert werden. Nicht erfolgreich integriert werden konnten dagegen die geplanten Pflanzenzellkulturen. Hier erwiesen sich die n\u00f6tigen Kulturbedingungen und das Handling als zu komplex, um ein robustes Screening-Testprotokoll zu entwickeln. Gedacht waren diese Pflanzenzellkulturen als Testsysteme zur Priorisierung von ILs f\u00fcr aufw\u00e4ndigere Pflanzenwachstumstests an z. B. Kresse oder Weizen. Alternativ wurde nun ein Test an dem Wasserfloh Daphnia magna mit aufgenommen, da dieser Test unmittelbar f\u00fcr REACh relevant ist.
\nUm das hier generierte Wissen zu ILs h\u00f6herer Eigensicherheit auch unmittelbar den Produzenten und Anwendern von ILs zur Verf\u00fcgung stellen zu k\u00f6nnen, ist ein datenbankgest\u00fctztes Tool n\u00f6tig. Dieses soll zum einen die generierten Datens\u00e4tze nach dem Baukastenprinzip in einem einheitlichen Format speichern und anschlie\u00dfend \u00fcber verschiedene Vorhersagealgorithmen toxikologisch relevante Eigenschaften von neuen Kombinationen von Kationen und Anionen absch\u00e4tzbar machen. Dazu wurden, aufbauend auf der bereits existierenden IL-Datenbank am UFT, von der CHEOPS GmbH in diesem Projekt zun\u00e4chst Eingabetools f\u00fcr eine SQL-Datenbank f\u00fcr die neu etablierten Testsysteme entwickelt. Diese konnten erfolgreich in die Datenbankstruktur integriert werden und erlauben nun auch f\u00fcr weitere Testsysteme die automatische Generierung von Dosis-Wirkungskurven und die Berechnung toxikologisch relevanter Daten wie EC50 Werte aus diesen Rohdaten. Da sich wie oben diskutiert die Hydrophobie der bisher getes-teten ILs als ein wesentlicher Parameter bei der Beschreibung der beobachteten toxischen Effekte herausgestellt hat, wurde dann ein Vorhersage-Tool zur Absch\u00e4tzung der akuten Zytotoxizit\u00e4t beliebiger Kationen-Anionen Kombinationen aus der Datenbank basierend auf Hydrophobieparametern entwickelt. Dieses Tool konnte von der Cheops GmbH erfolgreich in die Datenbank integriert werden es wird nach der wissenschaftlichen Publikation der zugrundeliegenden Daten f\u00fcr alle Nutzer \u00f6ffentlich freigeschaltet. Besonders erw\u00e4hnenswert ist hier noch die erfolgreiche Kooperation mit der Universit\u00e4t Freiburg und dem UFT, wo in einem anderen von der DBU gef\u00f6rderten Projekt diese Vorhersagem\u00f6glichkeiten gerade um quantenchemische Berechnungen erweitert werden. Die aktuellen Arbeiten zeigen dabei bereits eine sehr gute \u00dcbereinstimmung von Theorie und Experiment, so dass es in naher Zukunft m\u00f6glich sein wird, auch f\u00fcr noch v\u00f6llig unbekannte IL Strukturen deren Gefahrenpotenzial vorherzusagen.
\nUm ein solches Tool in Kombination mit der Testbatterie in Zukunft auch als Dienstleistung f\u00fcr Chemikalienproduzenten anbieten zu k\u00f6nnen, haben sich die Koordinatoren des Projektes in dem Bremer Programm zur F\u00f6rderung von Unternehmensgr\u00fcndungen durch Hochschulabsolventen\/-innen, Young Professionals – “BRUT” im Rahmen dieses Projektes weiterqualifiziert, um die Chancen und Risiken einer Unternehmensausgr\u00fcndung detailliert zu bewerten. So kann nun zu Projektende ein vollst\u00e4ndig ausgearbeiteter Businessplan vorgelegt werden, der neben einer Kostenkalkulation auch eine umfangreiche Marktanalyse beinhaltet. Aufgrund dieser Marktanalyse wurde beschlossen, die Ausgr\u00fcndung vorerst zu verschieben, bis auf regulatorischer Ebene mehr Sicherheit f\u00fcr die Unternehmen \u00fcber die Nutzbarkeit der durch die Testbatterie erhobenen Daten gew\u00e4hrleistet ist. Sollte dieses Investitionshemmnis abgebaut sein sehen die Projektpartner hier gro\u00dfes Potenzial f\u00fcr die Markteinf\u00fchrung der oben skizzierten Dienstleistung. Die Eckdaten und \u00dcberlegungen daf\u00fcr liegen mit dem hier angeh\u00e4ngten Businessplan dann bereits vor und k\u00f6nnen schnell umgesetzt werden.<\/p>\n
\u00d6ffentlichkeitsarbeit und Pr\u00e4sentation<\/p>\n
Im Rahmen des Projektes wurden folgende Publikationen und Fachvortr\u00e4ge erarbeitet:
\n\tStolte, S. (2010) Fachvortrag: Entwicklung von nachhaltigen Chemikalien – Testung und Bewertung der Umweltgef\u00e4hrlichkeit. AG Prof.Thomas Stra\u00dfner TU Dresden. Organisch-Chemisches Kolloquim
\n\tStolte, S. (2009) Fachvortrag: (Eco)toxicity and biodegradation of ionic liquids – progress in designing inherently safer chemicals. BATIL-2 (Biodegradability and Toxicity of Ionic Liquids) Konferenz, Frankfurt
\n\tStolte, S., Steudte, S., Igartua, A., and Stepnowski, P. (2010) Biodegradation of ionic liquids – a view from a chemical structure perspective. Current Organic Chemistry, accepted for publication.
\n\tArning J. and Matzke M. (2010) Toxicity of ionic liquids towards mammalian cell lines. Current Organic Chemistry, Special Issue Ionic liquids: analytical and environmental issues, review, accepted for publication.
\n\tChul-Woong Cho, Ulrich Preiss, Christian Jungnickel, Stefan Stolte, J\u00fcrgen Arning, Johannes Ranke, Andreas Klamt, Ingo Krossing, J\u00f6rg Th\u00f6ming. Ionic Liquids: Predictions of physicochemical properties with experimental and\/or DFT calculated LFER parameters to understand molecular interactions in solution. Accepted for publication in The Journal of Physical Chemistry<\/p>\n
Fazit<\/p>\n
Abschlie\u00dfend l\u00e4sst sich feststellen, dass die drei wesentlichen Projektziele in der Laufzeit des Vorhabens erreicht werden konnten. Besonders hervorheben m\u00f6chten die Autoren an dieser Stelle die sehr gute Kooperation von Unternehmen und akademischer Forschung. Nur durch diese enge Verzahnung konnte hier zielgerichtet und effizient an den wesentlichen Punkten gearbeitet werden, von der Auswahl relevanter Leitstrukturen bis hin zu der technischen Umsetzung. Dies zeigt sich auch an gemeinsamen Publikationen, von denen eine bereits erschienen ist und weitere in Planung und Bearbeitung sind. So stehen zum Ende dieses Projektes eine optimierte und um wesentliche Endpunkte erweiterte Testbatterie und ein erstes datenbankgest\u00fctztes Vorhersage-Tool zur Verf\u00fcgung. Die damit in diesem Projekt generierten Daten sind richtungsweisend f\u00fcr die weitere n\u00f6tige Forschung hin zu eigensicheren und somit nachhaltigeren Ionischen Fl\u00fcssigkeiten.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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